解难题 | 类器官技术如何助力肿瘤药理研究

近年来，FDA正积极践行3R原则，推动减少动物实验的举措。与动物模型相比，类器官模型具有操作更简单，可以用于研究疾病发生和发展等机理的特点。因此，类器官技术也被科研人员们运用在疾病模型构建、药物筛选和个性化医疗等领域，为生物医药行业研发开辟了全新路径，带来了更多的可能。

美迪西云讲堂邀请药理部副主任，AACR Poster Author张巍钟博士，他将从自身丰富的研发经验出发为大家解答关于类器官技术在应用和发展中的问题。点击链接“https://www.medicilon.com.cn/video/organoid-models.shtml?sessionid=1644321000”，回顾【类器官技术赋能肿瘤药理创新应用】直播。

01 请问直播中结尾分享中提到的类器官的形态特征，可以和肿瘤细胞的分化程度以及可塑性特点进行对应，这里的研究出处是什么呢？

张巍钟博士：关于肿瘤类器官的外观形态与该模型的分化程度、衰老程度的研究，可以参见瑞金医院的于颖彦教授的研究。在2024年11月15-16日在上海奉贤举办的第一届中国类器官转化医学大会，于教授分享了她们团队在胃癌肿瘤类器官模型研究上的发现：对于分化程度较高的胃腺癌，其类器官多呈现出空心囊泡状的腺样结构（glandular structure）；低分化程度的胃腺癌，其构建成功的类器官多呈实心球状结构（solid cluster）；未分化的胃腺癌所构建成的类器官，多呈现出单个细胞或粘附性差的、如葡萄串一样的细胞簇结构（grape-like pattern）¹。

而关于肿瘤类器官外观形态与对应模型的细胞可塑性（plasticity）之间的关系，可以参见Columbia University的Michael M Shen教授团队的研究。在今年5月份的ISFO国际类器官大会上，Michael M Shen教授分享了他们团队在膀胱癌类器官生长形态与模型可塑性之间的发现，他们发现容易发生贴壁生长、发生outgrowth的模型，其可塑性往往更强，相关靶点通路的表达也更为明显、水平更高，患者的预后和生存期也更差。这部分研究尚未完全披露。但在他们之前的研究中指出，肿瘤类器官功能表型的改变很可能与细胞可塑性有关，而这种功能上的可塑性（phenotypic plasticity）可能对应了病人体内膀胱癌疾病进展的自然过程，且这一过程与膀胱癌从腔面型（luminal subtype）向基底型亚型（basal subtype）的转换息息相关²。

参考文献：
1. Yang, R. & Yu, Y. Patient-derived organoids in translational oncology and drug screening. Cancer Lett. 562, 216180 (2023).
2. Lee, S. H. et al. Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer. Cell 173, 515-528.e17 (2018).

02 稳定的模型，异质性会降低，均一性会提高，这是否意味着肿瘤类器官的临床相关性也降低了？

张巍钟博士：是的，一个稳定的模型，其异质性往往会逐渐丢失，难以完全模拟患者体内多种肿瘤细胞共存的真实情况。正如之前提到的，我们无法同时满足所有需求。追求模型稳定性时，必然导致舍弃一些东西（异质性的下降）。然而，这并不意味着肿瘤类器官模型或患者来源的模型会完全失去了临床相关性。实际上， 成功建模本身就有重要意义。最终在模型中生存下来的细胞，可能对应着患者体内可塑性更高、更容易逃逸药物治疗和免疫清楚的那部分肿瘤细胞。已有研究通过将建立的肿瘤类器官与患者的临床数据（如生存率和预后情况）进行关联分析，取得了不错的成果。

03 构建的肿瘤类器官是个体特异性的还是泛性的？

张巍钟博士：在肿瘤类器官或PDX模型的构建过程中，会随着不断的传代并逐渐稳定。从时空角度来看，从肿瘤组织被切除离开患者体内这一刻开始，病人体内的肿瘤组织和以此为物质基础构建的肿瘤模型相比，就像于一点分叉的两条河流，各自走上了自己的发展道路。一方面，由于患者体内和模型构建的生存条件存在差异，会由于表观遗传、微环境丢失等因素，导致病人体内的肿瘤特点与肿瘤模型之间的差异被逐步富集放大；另一方面，由于二者同宗同源，有着相同的基因背景，使得肿瘤模型（如肿瘤类器官）依然具备了模拟病人肿瘤部分特质的能力。这里体现了肿瘤类器官的“个体特异性”。

然而，从一般模型角度来看，无论是肿瘤类器官、PDX模型，抑或是商用的细胞系或CDX模型，模型本身的特点，如癌种、基因突变特征、靶点表达特征、表观遗传学特征、形态结构特征等，都可以成为科学研究的切入点，为研究所用。这体现了肿瘤类器官作为一种实验模型工具的“泛性”特点。

04 肿瘤类器官的药效和CDX模型的药效相比，哪个更好？

张巍钟博士：药效的“好坏”是一个宽泛的问题，对于肿瘤类器官、肿瘤细胞系、PDX、CDX模型而言，依然是根据不同需求场景，有针对性地选择使用，各取所需。

如果以对某药物的敏感性高低论“好坏”，那么敏感性取决于模型特点，比如是否存在特征突变、靶点表达情况、模型可塑性与耐受力的强弱、采用2D或3D等不同培养方式等因素。

如果以药效实验的设计上哪种模型更被青睐定“好坏”，那么应当以实验的设计、目的以及需求为导向，来选择合适的模型进行实验。

如果以药效实验在临床前IND的说服力强弱而论，目前大家正在逐步倾向于将肿瘤类器官模型引入临床前的药物筛查、药效评价和机理分析，另外也倾向于增加更多PDX模型的体内药效评价，获得不同PDX模型对所选药物的药效结果，以队列分析的方式，获得更具有统计学意义的实验结果，来为IND申报增加说服力，比如选择所针对癌种的、对目标靶点表达存在高低差异的两组PDX模型，来测试其对目标药物的药效情况，以此更准确地判断药物与靶点表达之间的关系以及药物在不同病人来源模型上的表现，获得更好的临床相关性和转化医学方面的研究意义。

如果您对于新药研发临床前研究过程中有一些困惑或者想要深入了解的专题内容，可以留下您的问题和建议，美迪西希望和您一起，探索新药研发的奇妙世界。

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