透过一颗布洛芬，瞄准化学合成！

最近医药圈最火的顶流当属辉瑞新冠特效药帕罗韦德(Paxlovid)和国民神药布洛芬(Ibuprofen)。之前我们详细给大家介绍过“通往抗新冠的特效航道——帕罗韦德”（点击了解）。今天我们来聊聊布洛芬这位长青药的合成和作用机制！近期的布洛芬那可谓是一粒难求，一跃成为响当当的硬通货。

布洛芬

布洛芬，分子式C13H18O2，化学名为2-(4-Isobutylphenyl)propanoic acid。布洛芬是一种常用的非甾体类抗炎药 (NSAID)，通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。布洛芬通常耐受性良好，一般不会引起临床上明显的严重急性肝损伤。

布洛芬化学结构

布洛芬适应症

口服给药：用于减轻轻度至中度疼痛，如关节痛，神经痛，肌肉痛，偏头痛，头痛，痛经，牙痛，也可用于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。

注射给药：用于解热和镇痛治疗：治疗轻至中度疼痛，作为阿片类镇痛药的辅助用于治疗中至重度疼痛；发热的退热治疗。

布洛芬作用机制

布洛芬是一种非对映异构的手性药物，包含R-布洛芬和S-布洛芬。药代动力学研究表明药物的大部分药理活性形式是由其 S-对映体贡献的，因为它会抑制前列腺素的合成。在 20 世纪 70 年代初期至中期，首次报道了无活性 R-对映异构体通过单向酶促转化为活性S-对映异构体。大约 40-60% 的R-对映异构体在肝脏中代谢为S-布洛芬形式。其抗炎作用是由于S-布洛芬对环氧合酶 (COX) 具有抑制活性，COX负责前列腺素的合成，并在炎症反应加剧介导的神经元死亡中发挥重要作用。布洛芬抑制 COX，减少一氧化氮 (NO) 的产生并激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ)。

布洛芬作用机制[1]

布洛芬化学合成

布洛芬于 1961 年由 Boots Pure Chemical Company 首次获得专利，并于 1984 年被批准为非处方药。自问世以来，布洛芬一直以 Advil® 和 Motrin® 等多个品牌销售。布洛芬的合成是从异丁基苯开始的。合成过程包括 Friedel-Crafts 酰基化、还原、氯化物取代和 Grignard 反应。 然后通过 IR 和 1 H NMR 光谱分析每个步骤的产物，并通过熔点的测定分析确认最终产物。

1992 年，BHC 公司开发了一种新的可持续合成方法，将合成步骤减半。第一步使用无水氟化氢作为催化剂和溶剂，然后将其回收再利用。此外，BHC 方法背后的真正亮点在于降低了不需要的废物和杂质，只产生一个水分子作为副产品，正是这一点促成了真正的绿色合成。

布洛芬的化学合成[2]

2009年，Florida State University 的Andrew R. Bogdan等人使用微型反应器合成布洛芬。微型反应器是在微通道或窄孔管中进行更安全、更高效、更具选择性的化学转化。使用异丁基苯和丙酸为原料，反应总时间约为10分钟，粗产率为 68%，重结晶后产率为 51% (通过 GC 和 NMR 分析纯度为 99%)。

布洛芬连续合成工艺[3]

2014年，Massachusetts Institute of Technology (MIT)的David R. Snead, 博士和Timothy F. Jamison教授以异丁苯和丙酰氯为原料，进行多步连续化反应。从起始原料到得到目标化合物，在三分钟的总时间内，布洛芬从其基本结构单元组装而成，每一步的平均产率超过 90%。

布洛芬连续合成工艺[4]