如何克服阻碍药物研发和上市的因素

药物研发是一个复杂的过程，需要经历漫长的临床前研究和临床试验阶段，包括药物发现、先导化合物发现、临床前研究、新药临床试验申报、临床研究等等，而且新药的研发需要投入大量的人力、物力和财力。

这篇文章将重点介绍阻碍药物研发和上市的因素，以及如何克服这些因素。

在监管资源有限的环境中，让患者尽早获得既定药物和新药是一个重要的公共卫生问题。 目前，各国要求在获得上市许可之前在国内进行功效或生物等效性研究的情况并不少见，这通常会使这些产品的上市时间延迟数年。国内试验的要求有时在科学上是合理的，然而，这些要求通常完全基于传统、法律要求或政治因素，其中可能包括与试验相关的经济激励。

随着药物发现的步伐加快，这些药物的成本也有所增加。 专利药品价格审查委员会 (PMPRB) 在2020年发布了一份报告，描述了过去十年抗癌药物成本的变化。该报告描述了2019年癌症药物的年度支出增加了两倍，达到39亿美元，占药物市场的 14.6%，而2009年为7.1%。

很多人会觉得是经济上的原因导致上市延迟，但实际上在一个国家内有许多不同的因素会影响药物的药代动力学 (PK) 和药效学。

外在 - 疾病患病率和微生物遗传多样性

不同地区的疾病流行率可能存在显着差，并导致药物使用的显着差异。例如在热带地区广泛使用抗疟疾药物和在南亚越来越多的人使用抗糖尿病药物。 在一个国家/地区提供药物之前，应了解和考虑影响相关人群疾病机制和药理学的任何显着区域变量。

丙型肝炎病毒 (HCV) 的流行在全球范围内各不相同，并且由于HCV的高度遗传多样性而变得复杂。基因型患病率的区域差异和不同 HCV 基因型的相应治疗反应强调了HCV多样性的影响。

利什曼病因分布在世界各地的20种致病菌而变得复杂，这些致病菌在四种不同的临床表现中表现出来，但批准的米替福新标签仅指定了有限数量的这些菌种，导致治疗耐药性。病原体特异性治疗干预并非孤立于HCV和利什曼病感染，而是常见于其他疾病，例如疟疾、人类免疫缺陷病毒感染和结核病，这说明我们需要在各个地区的药物批准中考虑感染因子的流行和反应。

外在 - 营养差异

营养不良在资源有限的国家仍然是一个严重的问题，并日益成为高收入国家的一个主要问题。在过去的十年中，我们对药物引起的营养缺乏机制的了解急剧增加。

药物会加剧明显的营养缺乏症，包括分别与使用酒精和质子泵抑制剂有关的维生素 B1 和 B12 缺乏症，以及抗癌药物引起的钙缺乏症。 膳食成分（由社会经济地位和文化因素决定）也可能很重要。

食物成分也会影响参与药物吸收的肠道转运蛋白，一些果汁会抑制肠道吸收转运蛋白 OATP2B1，并可能减少药物吸收。膳食补充剂、草药和合并用药也可能通过诱导和抑制转运蛋白和酶来影响药物的吸收和处置。

众所周知，圣约翰草中的成分会诱导药物代谢酶，从而导致重要的膳食补充剂与药物相互作用。因此，在进行临床试验时，应考虑饮食因素和合并用药。在某些情况下，这些因素可以在上市后环境中进行调查，而不必延迟获得基本药物。

内在 - 人类遗传差异

与病原体的遗传多样性一样，人类遗传多样性是造成疾病风险、药物安全和反应的某些区域间/国家内部差异的原因。编码参与药物吸收、分布、代谢和消除 (ADME) 的蛋白质的基因的遗传多样性，例如细胞色素P450酶 (CYP)、结合酶和转运蛋白，会导致临床相关的药物暴露发生变化，包括全基因组关联研究 (GWAS) 在内的遗传学研究已经确定了许多导致药理学变异的基因，这些变异可能因种族而异。

CYP2D6 是等位基因频率在特定人群中发生变异的一个显着例子，这种酶负责超过 25% 的处方药的代谢。这种多态酶具有100多种不同的等位基因，这些等位基因的频率可能在人群中有所不同。例如，功能降低的等位基因CYP2D6*4在欧洲人中的等位基因频率高达18%，但在东亚人中的频率低于1%，尽管这些人的CYP2D6*5等位基因频率更高，这是另一个功能降低的等位基因。

编码乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的基因 ABCG2 也有一个常见的功能降低遗传变异，它通过肠道外排限制药物吸收。一般建议东亚人使用较低剂量的瑞舒伐他汀，因为他们的变异等位基因频率较高，因此生物利用度更高。与药物相互作用一样，对携带遗传多态性的个体的研究通常可以在上市后环境中进行，认识到随着全球人口的分散，遗传变异并不是地理上孤立的。

如何克服差异性？

科学进步带来了许多新的设备、药物和治疗手段，提高了人类的健康观念、医疗技术、疾病治疗水平，更挽救了许多患者的生命，并且加速了医疗产品的发现、开发、评估和批准。这些进展加深了我们对控制药物处置、毒性和反应的内在和外在因素的理解。

尽管新技术提高了我们对影响治疗反应的相关差异的理解，但其中许多新技术在资源有限的国家无法获得，在这些国家它们可能会产生巨大影响。例如，体外技术和计算分析方法（加业务）可用于预测不同种族群体的药物安全性、疗效和反应。

美迪西的临床前药代动力学服务部门拥有一批理论知识扎实、实验经验丰富的高级专业人才，统领着实验设计、实验实施、生物分析和数据分析等的工作。

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[1] Joanna Gotfrit, William Dempster, et al. The Pathway for New Cancer Drug Access in Canada. Curr Oncol. 2022 Feb; 29(2): 455–464. Published online 2022 Jan 21. doi: 10.3390/curroncol29020041.

[2] Patented Medicine Prices Review Board . Oncology Medicines in Canada: Trends and International Comparisons, 2010–2019. NDPUIS; Ottawa, ON, Canada: 2020.

[3] Jennifer L Wilson, Kit Wun Kathy Cheung, et al. Scientific Considerations for Global Drug Development. Sci Transl Med. Published in final edited form as: Sci Transl Med. 2020 Jul 29; 12(554): eaax2550. doi: 10.1126/scitranslmed.aax2550.

[4] Aung Myint Thu, Aung Pyae Phyo, et al. Combating multidrug‐resistant Plasmodium falciparum malaria. FEBS J. 2017 Aug; 284(16): 2569–2578. Published online 2017 Jun 30. doi: 10.1111/febs.14127.