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全世界就会有一个人走进阿尔茨海默症的世界
阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s Disease）是21世纪人类面临的最大健康威胁之一。它是一种由脑细胞逐渐退化引起的神经退行性疾病，其特征是大脑功能受损（如记忆、语言、思维和行为受损），最终会因营养不良或肺部感染等导致死亡。主要见于老年人，并且会随着患者年龄的增长病情逐渐加重。我国约有1000万阿尔兹海默病患者，预计到2050年，患者人数将达2700万。WHO 预测到2050年全球患病总人数会飙升至1.35亿，这可能是人类将要面临的最严重的健康危机之一。
遗憾的是，至今我们还没有能找到阿尔茨海默病的发病原因和有效的治疗办法。阿尔茨海默症药物的研发是失败率最高的领域，现有的药物只能减缓大脑疾病的发展，无法逆转疾病。但是在AD药物的研发的路上，科研人员从来没有停下脚步。美迪西具有多年评价AD新药的丰富经验，具有从体外、ex-vivo和多种体内有效的模型评价新药的能力。在动物模型方面，拥有大小鼠的记忆获得障碍模型、记忆巩固不良模型、记忆再现障碍模型、新物体识别模型、D-半乳糖诱导的记忆障碍模型等。在记忆功能的测试方面可采用跳台法、避暗法、
Morris水迷宫法、CognitionWall、新物体识别法等多种测试方法对动物的记忆功能进行有效的测试。
在先前的研究中已显示脂质的氧化降解与几种神经退行性疾病的发展有关，因人们假设调节脂质过氧化可能对治疗阿尔茨海默氏病（AD）有效。近日Salk团队对于这一假设进行了进一步的证实。
CMS121减轻AD小鼠的认知功能障碍
该研究主要集中在CMS121上，非瑟酮衍生物CMS121是针对神经变性的这些方面而开发的小分子，其天然存在于水果和蔬菜中。研究人员再次将小鼠改造为可发展为阿尔茨海默氏症的小鼠，从9个月大（相当于人类中年）起每天给予一定的CMS121剂量。在治疗开始之前，小鼠已经表现出学习和记忆问题。将小鼠分为三组，分别为给予健康小鼠CMS121注射、接受CMS121治疗的患病小鼠和不接受治疗的患病小鼠。在三个月后即小鼠12个月大的时候对这三组小鼠进行了记忆和行为测试。
CMS121减轻转基因AD小鼠的认知功能障碍（图片来源：Science Direct）
研究人员分别从空间记忆（A），反应抑制（B）和语境记忆（C）这三个方面将三组小鼠与它们年龄相匹配的健康WT小鼠进行对比。
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图A中虽然所有的小鼠都能在MWM（水迷宫）中进行四次试验后都能找到可见平台，但未经治疗的AD小鼠花费了更多的时间来定位隐藏平台。相比之下接受CMS121治疗的AD小鼠与WT小鼠相同，仅在一次试验（T1）后即可定位隐藏平台。
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图B通过在5分钟的试验中测量小鼠在EPM（高架迷宫）张开双臂停留的时间来去评估反应抑制。与其他测试组相比，未经治疗的AD小鼠在张开双臂上花费的时间明显更长，然而WT组和接受CMS121治疗的AD小鼠之间是表现并无差异。
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图C通过恐惧条件测试测得AD小鼠的语境记忆受到损害。第一天让几组小鼠接受同一种厌恶声音刺激，24小时后将小鼠放回同一个房间120秒钟但是没有厌恶声音刺激。AD小鼠僵硬住的时间明显短于其他测试组，而与WT小鼠相比，用CMS121处理的AD小鼠没有显示出这种语境记忆缺失。
CMS121可防止脂质过度氧化并减少神经炎症
CMS121减少脂质过氧化并具有抗炎特性（图片来源：Science Direct）
脂质过氧化作用被认为是AD细胞病理学的重要标志。膜脂质的过氧化不仅会损害脂质双层功能和细胞完整性，而且脂质过氧化的副产物还可以作为亲电子醛与DNA交联或与氨基酸共价结合，从而干扰核酸和蛋白质的结构和功能。此外，它们还可以作为能够诱导炎症的信号分子。
研究人员评估了CMS121防止细胞和动物脂质过氧化增加的能力。
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在HT22神经元细胞系中，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制剂RSL3诱导脂质过氧化增加，GPX4是脂质过氧化物的重要排毒剂。而CMS121能够阻止RSL3引起的脂质过氧化作用的增加（图A ）。
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CMS121还抑制了LPS激活的BV2小胶质细胞的脂质过氧化作用（图 B）。
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重要的细胞毒性副产物和脂质过氧化的标志物是4-羟基壬烯醛（4HNE）。体内观察到未经处理的AD小鼠海马中4HNE蛋白加合物的增加，经CMS121的处理降低了AD小鼠海马中4HNE蛋白加合物的水平（图C ）。
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在AD中，15LOX2与炎症有关，在人类AD患者中其水平升高。同样，我们的结果表明未经治疗的AD小鼠海马中15LOX2的增加，CMS121的处理使AD小鼠的15LOX2水平降低至和未处理的WT小鼠相近水平（图D）。
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大脑中炎症应激的另一个标志是神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP），脂质过氧化会增加其在海马中的水平。研究人员发现AD小鼠海马中GFAP水平增加，而CMS121的治疗降低了它的水平（图E）。
这些结果表明，CMS121 在体内具有抗炎作用，这可能与其对AD中脂质过氧化增加的预防作用有关。
CMS121调节脂质代谢
近日，在索尔克研究所（Salk Institute）研究阿尔茨海默氏症治疗方法的科学家们发现了一些关键机制表明CMS121可以参与调节脂质代谢，进而逆转AD小鼠的记忆力丧失。这一发现不仅预示着临床试验的可能性，而且为研究人员提供了一个新的可考虑的靶点来更广泛的开发治疗阿尔茨海默症的药物。
基于以上试验结果以及脂质代谢和脂质过氧化之间的直接联系，Salk团队继续研究了在治疗和未治疗的AD小鼠中不同脂质基团的水平如何变化。未治疗的AD小鼠与CMS121治疗组相比，观察到总脂质相关代谢物水平升高。
总脂质代谢水平 图片来源（Science Direct）
并且脂质的总体增加与AD小鼠中棕榈酸酯和FASN蛋白水平的增加相关。FASN是脂质合成中的关键酶，它利用NADPH催化由乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A形成棕榈酸酯。
棕榈酸酯水平 图片来源（Science Direct） FASN蛋白水平 图片来源（Science Direct）
数据表明CMS121确实可以使AD小鼠的棕榈酸酯水平正常化，而且经CMS121处理的AD小鼠FASN水平较未经处理的AD小鼠低。
FASN是CMS121的靶点
这些结果促使该团队继续对已故患者大脑样本中的FASN水平进行分析。结果发现这些人类受试者的FASN分子数量远高于与他们同龄的健康对照者，这进一步表明FASN很可能是治疗阿尔茨海默氏病药物的重要靶点。
HT22细胞裂解物中FASN酶活性 图片来源（Science Direct）
为了进一步确定CMS121调节脂质代谢的靶标是FASN，研究人员对HT22（小鼠海马神经元细胞）进行了药物靶标鉴定分析（DARTS）。测量了HT22细胞裂解物中FASN的酶促活性，用已知的FASN抑制剂三氯生用作阳性对照。由图可以看出动力学曲线线性阶段的Vmax随CMS121浓度的增加而降低，证明了FASN的活性是由CMS121介导的，进而证实了FASN确实是CMS121的生物学靶标。
结果与讨论
以上这些试验结果均证实了非瑟酮衍生物CMS121确实能够减轻AD小鼠的相关认知功能下降，并减少小鼠海马中的毒性脂质过氧化产物4HNE。我们已经确定FASN是CMS121的靶标，FASN是AD患者中脂质合成的关键酶，在脂质合成中会增加。通过CMS121抑制FASN可以防止脂质过氧化、神经炎症和细胞死亡，并将不稳定的脂质代谢与认知功能障碍、神经炎症和神经变性联系起来。研究人员接下来会继续致力于临床试验以研究其对人体的有效性。这项研究也为AD药物研发领域开辟了有趣的新途径，研究人员也希望它能启发其他科学家研究靶向FASN的化合物和脂质过氧化过程。
美迪西会持续关注AD药物研发的进展，希望能为AD新药研发贡献一份力量。
参考链接：
https://www.salk.edu/news-release/new-molecule-reverses-alzheimers-like-memory-decline/
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