注射剂一致性评价在即临床一线亟需改良剂型

注射剂一致性评价在即，Insight 数据库显示，截止到2017年底，CFDA批准上市的化学仿制药注射剂总共有31289个批准文号，涉及 748家药企， 820个品种。从时间花销上看，一个品种完成注射剂一致性评价一般会需要18 - 24个月，耗时耗钱费力，可谓是一场真正意义生的中长跑赛事。对此，有参与到注射剂一致性评价标准制定的业内人士预测，实际检查中常常不达标的注射剂产品很有可能首当其冲，成为需要首批进入再评价的产品。

一直以来，CFDA对出现过严重病例的不良反应/事件的中、西药注射剂进行监测并通报，如清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素氯化钠注射液、注射用头孢拉定、头孢唑林注射剂、葡萄糖酸钙注射液等，反映出总局对药品不良反应的容忍度越来越低。其中，临床应用“爆款”、年销售量2亿支以上（工信部统计2014年用量3.15亿支）10%10毫升葡萄糖酸钙注射液因过饱和易析出杂质而屡现不良反应，近年以来，格外引起了媒体的广泛关注。
2018年伊始，福建、广东、云南三省药监局分别发布药品质量公告提示相关生产企业三批次10%10毫升葡萄糖酸钙注射液产品质量不合格。实际上，盘点2012年至今全国各级药监局网站公告，陆续共有45期质量公告或抽查公告显示，10%10毫升品规的葡萄糖酸钙注射液因可见异物被列为不合格产品批次，波及十几家涉药企业。
作为一款临床经典用药，葡萄糖酸钙注射液是国家基本药物，主要治疗钙缺乏、急性血钙过低，碱、镁、氟等中毒的解救和治疗过敏性疾患、心脏复苏等。近年来却因为质量问题，陷入“临床医生不敢用、企业不敢生产、患者避之唯恐不急”窘境，以至于在某些省份，该注射剂被纳入急（抢）救药品和市场短缺药品目录，令人唏嘘。

    为此，业内人士对于此类注射剂的“整改”方案讨论也日益激烈，我们就整改方案做出了一定梳理，并就其优劣势进行了客观分析。

方案一：规范临床用药行为

规范临床医务人员用药行为，是在短期内能直接解决注射剂带来的不良反应的有效手段之一，特别是针对在“使用说明书”上有特殊规定的种类。以10%10毫升葡萄糖酸钙注射液为例，根据中国药典配套的《临床用药须知》，在对该剂型的注射剂的“给药说明”一项中明确表示“本药刺激性较大，不易皮下或肌肉注射，应缓慢静脉滴注”；该药物的药品说明书也规定“10%的葡萄糖注射液稀释后缓慢注射，每分钟不超过5ml”；《中国药典》规定，“可见异物”的检测需需要使用专用灯光仪，配备特定照度、黑色背景及经过培训的专业人员”。以中药注射剂为例，临床医务人员则需要严格的询问患者药品的过敏史。
不过，这种控制“人为”的方式，存在很多不确定性，无法做出100%的定性和定量标准，也增加了医务人员的不必要的工作量和负担。再具体到操作层面，“配备用灯光仪和特定照度、黑色背景”在一般基层医院难以短时间内全部实现。

方案二：加强产品监管力度

提高产品审批标准，加大不良反应通报和产品召回频次和力度，开展再评价工作，可以引起社会各界的注意对有问题注射剂产品质量问题的加以重视以保障用药安全。如以双黄连注射剂为代表的中药注射剂容易引发过敏反应，尽管目前对于中药注射液的审批标准已非常严格，但现在市场上的100多种中药注射液有80%是老药，哪怕是为数不多的新药，执行的也是1985年之前的质量控制标准。
自2009年起，国家药监局已经正式启动中药注射剂再评价工作，从风险排查、综合评价、提高标准三个层面展开，双黄连注射液被列为首批再评价品种。
但中药注射剂由于它的特殊性，除了技术障碍，中药注射液质量控制标准过低也是导致出现不良反应的重要原因。尽管目前对于中药注射液的审批标准已经非常严格，但是囿于产品标准的“顶层设计”，加强监管也无异于“隔靴搔痒”。
与双黄连注射剂存在同样问题的葡萄糖酸钙注射剂也是如此，由于产品工艺标准导致，目前市场上流通的的10%10毫升葡萄糖酸钙注射液所含葡萄糖酸钙的量为10％，约为原料溶解度的3倍，因此药液本身为过饱和溶液，在生产和低温贮存过程中很容易析出物质。
以这种“低”标准为基础生产出来的产品，进入市场，流到终端，对医护人员是考验，对患者是灾难，与监管部门而言，也只是徒增监管难度，费时费力不讨好。

方案三：暂停老标准使用，启动新标准研究

这是从根源上解决产品质量问题的办法之一，从改变产品“缺陷”入手，解决注射剂临床不良反应问题。以中药注射剂为例中药本身的复杂性和生产过程中的不可控因素决定了中药不适于做为注射剂使用，但是中药注射液作为我国传统医学和当代科学技术的有机结合，在一些急重病例的治疗中起着不可替代的作用。
因此，启动“国家标准”的研究和制定是解决“缺陷”的唯一有效办法。地方生产标准转变为“国标”的相关品种也是中药注射剂不合格问题的“重灾区”。
相比而言，10%10毫升葡萄糖酸钙注射液的缺陷只是解决过饱和问题，重修标准相对容易。建议重新对10%10毫升葡萄糖酸钙注射液进行处方设计及临床评估。
不过，目前，药品标准重修要经过多番论证、分层审批、周期较长。对于一个临床岌岌可危的产品而言，用时间换市场是否还可取也值得深思。

方案四:积极参与注射剂一致性再评价

积极参与本轮注射剂一致性评价，可谓是弯道超车的一种手段。当然，能够通过本轮一致性评价生产同一种药品的企业仅余下 3 家，形成单种药品寡头垄断局面，医保就更会是销量的保障。况且有参与到注射剂一致性评价标准制定的业内人士预测，实际检查中常常不达标的注射剂产品很有可能首当其冲，成为需要首批进入再评价的产品。
但是，从首批289口服药一致性评价启动的情况来看，一致性评价的开展率非常低，一致性评价所花费的临床费用500万元起，更是提高了门槛。未完全一致性评价的药品将不得参与医疗机构采购，口服药还可以往药店销售，但是注射剂一旦进入再评价的目录，如果限期内未完成再评价不被医疗机构采购，则意味着该产品的市场生命周期完结，注射剂再评价对注射剂生产企业来说真是影响生死存亡的政策。
可见一致性评价已经成为仿制药在评价的一种“风险”投资。

方案五：现有剂型、给药方式改良

这是一种相对成本节约型的解决方案，剂型改良之路，是改变现有药物临床上使用的效果或者减少不良反应的主要手段之一，不过适用范围也相对较小。以10%10毫升葡萄糖酸钙注射液为例，实际上可以利用通过总局已经批准1%100ml的葡萄糖酸钙氯化钠注射液作为其摆脱困境的更有效果的办法。
1%100ml的葡萄糖酸钙氯化钠注射液是2002年CFDA最新批准生产的四类新药，是在原有小针剂型基础上改变剂型而来的新药，有小水针无法比拟的优势。如从工艺源头解决了小水针过饱和的问题，无结晶、质量稳定；在生产和储存过程中不会析出结晶，临床使用中不会有可见异物进入人体继而引发不良反应和安全风险，由此亦可以降低医患矛盾的发生；此不存在经营和使用单位被抽查出质量不合格产品的监管风险，保障了药品生产企业、经营企业、和使用单位的信誉，也降低了经济风险。