已上市中药生产工艺变更研究如何做？

9月11日，CFDA发布了《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》（以下简称“《指导原则》”）正式稿。

加上年初发布的《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿），以及前几天发布的《生物制品上市后变更研究技术指导原则》（征求意见稿），已上市产品的生产工艺变更研究技术指导原则更新步伐已经明显加快，只差出台正式文件。

中药的生产工艺变更已经成为监管部门飞检重点，存在问题也相当普遍。根据《2016年度药品检查报告》显示，在发现问题的中成药生产企业中，为降低生产成本，擅自改变前处理、提取工艺的现象较为突出，因探索性检验发现问题开展飞行检查的，均是企业将处方中部分应提取的中药材不按工艺规程进行提取，而是粉碎后直接投料。

本次《指导原则》的正式发布，也将进一步提升中药行业的生产质量标准和规范。其主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。

当然，由于中药工艺生产的复杂性，如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。

工艺变更强调前处理

相比《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》，本次《指导原则》在工艺变更方面的规定更为细致。据了解，已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其特别强调药材前处理的工艺变更。文件指出，药材的前处理是中药生产的重要环节。药材的前处理变更应考察对投料用饮片、后续中间体及药品制剂质量的影响。

根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响。

考虑到中药的特殊性以及工艺变更的复杂性，本《指导原则》中列举的工艺变更情形主要适用于普通中药制剂，分对于处方涉及毒性药材、生物活性强或安全窗较窄的中药应根据实际情况进行相应研究。

对于本指导原则中划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。对于本指导原则中划分为Ⅰ类变更的，如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求进行研究。

有针对性选择检测方法

中药所含化学成份通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。中药生产工艺的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来影响。产品生产工艺发生变更后，申请人需针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。

如果药品标准不能较好反映药品质量，仅依据药品标准进行变更前后产品质量的对比研究难以评估变更的影响，应开展质量及药品标准研究工作，提高药品标准对药品质量的可控性。中药生产工艺变更研究应根据产品特点采用合适的检测方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查、生物活性检测等，进行样品质量的对比研究，以反映变更前后产品质量的一致性。

那么，该选择怎样的样品？《指导原则》提到，已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用能够代表生产实际情况的样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3—6个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

关联变更该怎么办？

实际上，生产工艺与生产设备、药用辅料、规格等密切相关，相互影响。生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的，可能涉及多种情况的变更。《指导原则》这次也提到，当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。

涉及毒性药材要注重安全性

对于处方涉及毒性药材制剂的变更，应关注生产工艺变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）涉及大毒（剧毒）药材【注1】的制剂；（2）涉及现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）涉及有毒药材【注2】，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）涉及孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。地方药材标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。