遗传毒性试验（Genotoxicity Test）：定义、标准试验组合与药物安全性评价意义

2017-06-21

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遗传毒性试验（Genotoxicity Test），又称致突变试验，是药物非临床安全性评价的核心内容之一，通过体外试验与体内试验的组合，检测药物是否通过不同机理直接或间接引起基因突变、染色体畸变等遗传学损伤，为药物进入临床试验（IND 申报）及上市提供安全性依据。美迪西生物医药可提供覆盖 Ames 试验、微核试验、染色体畸变试验的遗传毒性研究（Genotoxicity Study）服务。

遗传毒性试验

什么是遗传毒性试验？

遗传毒性试验用于检测受试物通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的能力，分为体外试验和整体动物实验两大类。其核心目的是：

检出 DNA 损伤及其损伤的固定（包括基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变）；

预测受试物的潜在致癌性与致突变性；

为药物进入临床试验及上市前的风险控制提供依据。

由于遗传学改变是恶性肿瘤发展过程的环节之一，在遗传毒性试验中呈阳性的化合物通常被视为潜在致癌剂和/或致突变剂。

遗传毒性试验的分类与作用机理

试验类型	试验阶段	检测终点	代表试验
基因突变试验	体外	基因突变（碱基替换、移码）	Ames 试验（细菌回复突变试验）、小鼠淋巴瘤 tk 试验
染色体损伤试验	体外	染色体畸变、微核	体外染色体畸变试验、细胞体外微核试验
染色体损伤试验	体内	骨髓细胞微核/染色体畸变	啮齿动物骨髓微核试验、骨髓染色体畸变试验

不同试验采用不同检测机理，即体内试验与体外试验相结合、原核细胞与真核细胞相结合、不同试验终点相结合，可显著提高对遗传毒性药物的检出能力。

遗传毒性试验的标准试验组合（ICH S2(R1)）

参照国际人用药品注册技术协调会 ICH S2(R1)《遗传毒性试验指导原则》，推荐的标准试验组合包括：

一项细菌基因突变试验——通常为 Ames 试验（细菌回复突变试验），检测点突变；

一项体外细胞遗传学试验——哺乳动物细胞染色体损伤细胞遗传学评价，或小鼠淋巴瘤 tk 检测（体外试验）；

一项体内试验——啮齿类动物造血细胞染色体损伤试验（通常为大鼠/小鼠骨髓微核试验）。

该组合兼顾了原核细胞与真核细胞、体外与体内多个层面，是国内外药品注册申报普遍接受的遗传毒性评价模式。

遗传毒性研究（Genotoxicity Study）的意义

遗传毒性研究是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。具体而言：

用于致癌性预测：已建立的人体暴露与致癌性关系，使遗传毒性试验成为预测化合物致癌风险的主要手段；

关注可遗传效应：生殖细胞突变与人类疾病相关，对可能引起可遗传效应的化合物应给予与致癌化合物同等的关注；

解释致癌机制：试验结果有助于解释致癌性的机制和试验结果，支持整体风险评价；

保障用药安全：通过一系列试验预测受试物遗传毒性，在降低临床试验受试者和上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

美迪西遗传毒性试验服务范围

试验类型	动物种属	药物类型	给药途径	研究内容
遗传毒性	小鼠/大鼠	小分子、生物药、天然产品、疫苗、中药	经口、经皮、静脉等(依据方案)	活性筛选：Mini-Ames、微核检测；体外：Ames assay、细胞或人淋巴细胞体外染色体畸变实验、小鼠L5178Y淋巴瘤细胞实验、细胞体外微核实验；体内：啮齿动物（大鼠或小鼠）的骨髓微核实验

美迪西可根据受试物拟用适应症、作用特点及申报要求，提供遗传毒性研究方案，并配套完成临床前安全性评价与 IND 申报支持服务。