制剂处方因素对药物一致性的影响

仿制药一致性评价是中国医药行业面临的重大挑战，而制剂处方、工艺技术的比拼将成为左右中国药企在本次生死决战中的胜负手，本期小编就制剂处方因素如何影响药物一致性做简要剖析，希望对业界同仁在一致性评价工作中有所帮助。

一、影响药物一致性的关键因素

1. 原料
不同来源的原料的合成工艺不同，导致原料的溶解性、晶型、粒度和杂质情况均可能存在差异，原料因素在很大程度上影响产品和原研的一致性。
2. 辅料
使用的辅料的种类不尽相同，或者种类相同但型号不同，或者使用的辅料的晶型、粒度存在差异，在国内，辅料是制约产品和原研一致性的重要因素。
3. 工艺技术
制备工艺可能存在差异，如混合时间、颗粒水份、环境温湿度、制粒方法、压片机压力、压片时间、包衣温度、包衣增重等都会影响最终产品和原研的一致性。

二、原料因素对药物一致性的影响

1. 原料粒度对药物一致性的影响
颗粒越小表面积越大，溶出越快，吸收越好。尤其针对难溶性药物，溶出过程往往为吸收过程的限速过程，则粒度与药物的吸收就可能存在一定的关系。
通常溶解度小的药，可通过微粉化增加吸收。常用方法：机器粉碎法，微晶结晶法，固体分散法。
减少粒度有可能对生物利用度产生积极的作用；从安全角度讲，粒度范围未得到合理控制，则可能出现批次间体内溶出度和吸收度的不一致的情况。
 
2. 原料晶型对药物一致性的影响
化学结构相同的药物，不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。多数化学药物存在多晶型现象。造成多晶型现象的原因主要包括药物分子(或原子、离子)的堆积与排列方式的不同、溶剂或结晶水的介入以及药物分子的构象差异等。
一般而言，药物是以无定形物或结晶形式存在，晶型是影响药物理化性质（如溶解度、稳定性等）和活性的重要因素。对于多晶型药物，不同的结晶形式可具有不同的理化特性，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，这种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
20世纪90年代，我国曾发现进口尼莫地平口服制剂的临床疗效是国产仿制药品的3倍以上，但尼莫地平的纯度、手性方面却几乎没有差别，后发现是由于两者采用了不同的晶型。
替米沙坦具有多晶型，分别为A、B、C三种晶型，其中B晶型可转换成为更稳定的A晶型。制药企业在生产替米沙坦片时可能使用不同晶型的原料，甚至是多晶型的混合物，这均可导致溶出的差异。
3. 原料的溶媒化物对药物溶出与吸收的影响
某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物，溶媒是水则称为水合物，无水称为无水物这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物<无水物<有机溶媒化物。
达沙替尼已知的晶型有一水合物H1-7(MH H1-7)、无水晶型N-6(AH N-6)、不稳定的无水晶型T1H1-7以及其他多种溶剂合物。其中MH H1-7和AH N-6的物理稳定性好，为理想的药物开发候选晶型。上市制剂测定结果显示，施达赛片剂中达沙替尼原料药为一水合物，而依尼舒片剂中达沙替尼原料药为无水晶型。在施达赛片剂中没有观察到无水晶型，而依尼舒片剂中没有观察到一水合物。
原料药是制约仿制药与原研一致性的首要因素，在仿制药开发与一致性评价工作中应率先对原料药进行充分评价。

三、辅料对药物一致性的影响

药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定的剂型，并且与提高药物的疗效，降低毒副作用有很大的关系。
稀释剂、粘合剂、崩解剂、高分子材料、表面活性剂等药用辅料种类不同，其规格、用量，自身粒度、晶型等均可能影响药物的溶出行为。

总之，辅料的粒度、规格、厂家、用量等因素严重影响仿制药与原研的一致性，在仿制药一致性评价工作和新品开发工作中更应注重辅料的选择与控制。
此外，工艺技术也是影响仿制药与原研一致性的重要因素，本期重点介绍制剂处方对药物一致性的影响，对工艺技术不做详细阐述。