专利悬崖到来骨质疏松症药物新药研发战况如何？

日前，优时比（UCB）制药和安进制药公司表示，其骨质疏松药物Romosozumab的临床3期研究ARCH达到了主要试验终点和关键次要终点，意味着骨质疏松症新药研发战场再添一名有力竞争者。随着以往占据骨质疏松症用药市场销售额前列的几大药物专利接连到期，新药研发赛场也日趋白热化。
骨质疏松症是一种常见疾病，世界约有1/3的女性和1/5的男性会罹患骨质疏松性骨折，每3秒钟就会发生一次骨质疏松性骨折。该领域患病人群基数较大，其用药市场潜力极其可观。但随着畅销药物专利悬崖的到来，新药研发就成为了各大药企争夺未来市场最关键的一步。 
目前，骨质疏松症处于临床研究阶段的新药可分为五类，甲状旁腺素类似物、贴片型特拉帕肽两类在此前新康界发布的“2个专利已过期，2个将过期，骨质疏松症药市场变局在即？”一文中已有提及，不再详解。下面将就口服型降钙素、靶向于骨硬化蛋白的单克隆抗体以及最新发现的骨质疏松症靶点siglec-15的单克隆抗体这三类新药进行分析。

口服型降钙素

降钙素是脊椎动物体内一种调节钙元素的激素。医用降钙素一般是重组鲑鱼降钙素，鲑鱼降钙素比人降钙素的功效强30倍。降钙素被释放到血液中后结合到破骨细胞的受体上，可以抑制破骨细胞的骨重吸收作用，市场上已有注射型的鲑鱼降钙素。
降钙素是一种蛋白质，有着不可口服的特点，所以Tarsa制药研发出的口服型降钙素TBRIA具备极大的销售优势。TBRIA采用了特殊的药物传递技术，保护药物不被肠道内的胰蛋白酶降解，还可以顺利通过肠壁细胞吸收进入血液内。目前TBRIA已经完成了III期临床研究，正处于FDA审批中。

骨硬化蛋白单克隆抗体

Amgen的Romosozumab是一种人源化的单克隆抗体药物，它靶向于骨硬化蛋白。
骨硬化蛋白（sclerostin）是一种分泌型糖蛋白，它特异性地表达于骨细胞（osteocyte）中，可抑制成骨细胞活性，从而破坏骨组织的形成，这也就表示拮抗骨硬化蛋白可以缓解骨质疏松的症状，Romosozumab正是基于这一原理而研发出来的，目前正处于III期临床研究阶段。同样属于骨硬化蛋白抗体的还有礼来的blosozumab，目前正处于I期临床研究阶段。

Siglec-15单克隆抗体

唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素（Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins，Siglecs ）是一种细胞表面的蛋白质，可以结合唾液酸，它们主要在免疫细胞表面表达，是一类I型凝集素。
目前，已经发现有多达17种Siglecs蛋白，Siglec-15在生理性骨重组中发挥着重要作用，Siglec-15与一种基于酪氨酸的免疫受体激活基序（ITAM， immunoreceptor tyrosine-based activation motif）接头蛋白DAP12一起可以调节破骨细胞和骨的再吸收。此外，最近发现Siglec-15 也参与雌激素缺失导致的病理性的骨损失，使其成为治疗闭经后骨质疏松症的重要靶点。目前日本第一三共制药公司研发的抗Siglec-15单克隆抗体DS-1501正处于I期临床研究阶段。