一文读懂FDA仿制药年度报告

美国FDA一年一度的仿制药论坛（GenericDrugsForum）刚刚结束，两天的会议中二十余位FDA官员围绕仿制药申请、检查、收费等各方面的问题进行了政策宣讲。药品审评与研究中心（CDER） 的两位超级办公室主任——仿制药办公室（OGD）主任 Kathleen Uhl 和质量办公室（OPQ）主任 MichaelKopcha亲自出马讲演，为GDUFA的成绩点赞。在经历了数年努力之后，FDA终于在2016财年结束的时候，在仿制药监管方面见到了胜利的曙光。论坛宣讲的内容很多，但其核心内容其实在 2017 年 2 月发布的 2016 年仿制药年度报告中有较为充分的体现。
这份报告是GDUFA实施以来，FDA发布的第二份年度报告。时值GDUFAI期即将结束，美国国会将对GDUFAII期收费项目重新授权，这份报告显得格外关键，值得每一位关心美国仿制药监管的人士花点时间阅读。2月25日，识林发布了有关简讯【2016：美国仿制药创纪录的一年】。为方便国内读者快速浏览，以此小文为读者提示在阅读年报时需要特别关注的若干方面。

一、2016 年仿制药管理工作再创历史佳绩

关于这一点，本不必专门强调。年报首页即以大字书写：“2016 年在FDA仿制药项目的历史上镌刻了仿制药批准和预批准的最高纪录 — 超过 800项。”Uhl在寄语中坦承：“看到批准和预批准的数字持续攀升，令人兴奋。”OGD的一位官员在论坛中不无兴奋地说，现在正是申请仿制药的最好时候。
的确，2016 年继 2015年之后，持续创造审评纪录，批准了630件仿制药申请（ANDAs）和183件预批准（TA，识林译为暂时批准），其中包括73 个首仿药。同时，正是在 2016 年内 FDA 实现了 GDUFA 关于清理积压的要求，提前一年多完成目标任务。
与审评工作相关的，OGD在2016年里还批准了526件变更补充申请（PAS），向企业发出4800多份发补通知（IR，识林译为信息请求），为企业回复了 1800 多封书面咨询（识林译为受控函），签发了超过 1800 封完全回应函（CRL，是 FDA 拒绝批准的意见书，识林译为完全回应函）。

二、FDA 对仿制药国际化问题的思考日趋成熟

正如年报的“主任寄语”中提到的，目前美国近80%的仿制药在研发或生产的某个环节是全球化的。Kathleen Uhl 表示，FDA 已开始参与和仿制药相关的国际活动，力图更好理解全球仿制药市场的驱动力，从而确保美国市场销售的仿制药质量稳定一致。FDA 积极参与国际合作，目的是为了改善仿制药申请的质量，提高仿制药质量的一致性。联想到特朗普总统在竞选期间提出的承诺：要为可以提供安全、可靠、便宜产品的药品供应商移除进入自由市场的障碍；允许消费者获得来自海外进口的、安全可靠的药物，为消费者提供更多的选择。未来，FDA 在进口仿制药监管方面可能将采取更多主动措施，值得我们高度关注。
2016年，OGD携手FDA国际项目办公室（Office of International Programs）和CDER战略规划办公室（Office of Strategic Planning），与FDA驻外办公室、多边药品监管机构，以及印度、中国和拉美等国外工业界建立更多联系。年报在此处提到“中国”，而且强调是“与中国产业”建立联系。可见，FDA 充分认识到中国制药业生产仿制药的能力。中国制药业也须认真研究FDA的国际战略，顺势而为，才能乘势而上。
OGD主任还重点提到了与ICH、国际仿制药监管机构联合会（IGDRP）等的合作。这一点对中国监管部门而言是一个提醒。ICH和IGDRP这些机构，未来会在仿制药监管的国际协调中扮演什么角色，FDA将在其中起什么作用？这些国际监管政策的动向，哪些可以为中国监管部门所用？
不过，遗憾的是OGD在国际合作中没有强调与印度、中国和拉美等外国药品监管机构建立实质性的战略合作。其实，监管部门间的有效合作常常会起到事半功倍的效果。

三、FDA仿制药政策关注重点清晰

按照一般报告的惯例，仿制药年报中对 OGD 的组成部门进行了介绍。2015 年年报中，这部分内容甚为简略。不过，在2016 年年报中，OGD 下属办公室的介绍开始变得翔实起来。主要办公室的职能以条目形式列出，介绍得非常全面，这对于了解OGD内部运作和管理大有帮助。读一读仿制药政策办公室（OGDP）的介绍，可以明白FDA在仿制药方面的核心政策关切。也可以对照思考中国在仿制药监管方面应当怎样界定自己的政策重点。
为 OGD 识别出合法合理的监管选择，积极推进 OGD 确保美国公众药品安全、有效和可负担的使命。
通过制定和实施政策文件，保证仿制药审评标准和流程的一致性。
为 CDER 和 OGD 就 Hatch-Waxman 法案的专利和专营权权等问题提出建议；就与仿制药直接相关的立法和监管问题提出意见。
维护“经治疗等效性评价的 FDA 获批药品清单”（也称“橙皮书”）。该清单收载已批准的仿制药及其相关的专利和市场专营权的信息。
OGDP与CDER的药物短缺事务组（DrugShortageStaff）、FDA首席律师办公室（OfficeofChiefCounsel）以及CDER的监管政策办公室（OfficeofRegulatoryPolicy）合作应对仿制药短缺问题，通过确保每一件申请的行政管理记录都能反映OGD的理性和共识，从而捍卫 OGD 科学决定的完整可靠。

四、FDA仿制药领域监管科学取得积极进展

自从FDA提出“监管科学”这个概念，讨论这个话题的文章越来越多。但什么是监管科学？监管科学的价值是什么？即使是业内人，能说清楚的也不多。OGD认为，仿制药监管科学的成果为业界有效开发新仿制药产品、为FDA评估仿制药生物等效性提供新的工具，从而提高安全有效仿制药的可及性。
FDA在仿制药的2015年报和2016年报中都对当年的GDUFA监管科学计划进行了阐述。两份报告比较下来，可以发现FDA对这个问题的理解一以贯之。2015年和2016年GDUFA监管科学计划都主要包括五个重点领域。一是仿制药上市后评价和患者认知（patientperceptions），二是复杂药品和缓控释药品的等效性方法，三是局部起效药品（诸如吸入剂、眼用药或胃肠道用药）的等效性，四是治疗等效性评价和标准，五是跨领域计算和分析工具。对于监管科学方面的进展，OGD主任在论坛讲演时也大加赞赏，有关负责官员也对此专题进行了深入解读。
在这些领域内，2016年GDUFA资助了超过5400万美元的研究项目，最新研究进展反映在超过100篇发表的学术论文、演讲、公告和著作章节中。经过不断探索科学方法并从临床相关性的角度研究生物等效性试验，FDA对品牌药有了更深入的理解，在保护品牌药生产商专利权的同时，建立了仿制药的研发能力（这对研发仿制药产品而言是必须的），帮助业界生产出合格的仿制药。
2016年FDA取得两项重大研究成果。一是研究开发出评估外用药物生物等效性的新方法，支持对外用局部作用的皮肤药品进行生物等效性评价。二是对接受临床治疗的癫痫患者开展了关于拉莫三嗪速释片的两项生物等效性研究，结果证明了FDA生物等效性标准的正确性。美国癫痫学会（AES）因此撤销了2007年反对用抗癫痫仿制药进行临床替代的协会声明，并在一份声明中感谢FDA批准的仿制药实现了临床替代，在不减损疗效的情况下降低了医疗费用。这两项重大研究成果再一次提示所有人，仿制药必须与原研药在临床疗效上一致，在此基础上的降低成本、降低费用才有价值。