真实世界研究现在已经成为一个热门话题,很多厂家都相继开展了大规模的真实世界研究。而要开展一个高效的、高质量的真实世界研究,良好的项目管理(特别是监查管理)将起到关键作用。
真实世界研究与药品上市前以注册为目的新药临床研究具有不同的特点：
◎真实世界研究样本量大,覆盖医院多,虽然对每一例受试者的平均投入相对较少,而对关键数据质量上的要求并不因此而降低。
◎新药临床研究每个监查员管理的点相对较少,有的还配有专职CRC(临床研究协调员)来协助研究者完成大量的具体工作;而对于真实世界研究,每一位监查员管理的点较多,一般都没有配备专职CRC的预算。
◎新药临床研究需要完全符合GCP的要求,而真实世界研究不是按照GCP来执行。
真实世界研究的兴起与临床研究新的工具,特别是EDC(电子的病例报告表)的广泛应用有关。因为真实世界研究本身是大数据研究,如果没有EDC,这种大数据研究就很难实现。所以,相对于新药上市前的临床研究而言,大数据的真实世界研究更依赖EDC。
鉴于真实世界研究与新药上市前临床研究不同的特点,下面讨论真实世界研究的监查管理。
关键环节
1、选取哪些关键数据
对于新药上市前的临床研究而言,监查员的工作中,原始资料核查会占据大量时间。对于现场监查而言,原始资料核查可以占据每次现场监查时间的60%以上。但真实世界研究往往不要求100%的原始资料核查,只是对重点数据进行核查。
所以,对于真实世界研究而言,选取哪些关键数据作为原始资料核查的目标以及采取何种方式来进行原始资料核查,是项目管理的关键问题之一。例如,对于重点数据的选取,可以选取知情同意书、入排标准等进行原始资料核查。又如,对于原始资料核查的方式,可以采取每隔若干个患者进行一次全部数据核查的方式等。
2、远程监查频次与管理
虽然FDA在2013年8月颁布的<基于风险的监查方法>中不再强调现场监查,但对于上市前的新药临床研究而言,现场监查仍然是各申办方难以舍弃的保证临床研究质量的重要手段。以至于在增加远程监查的同时,现场监查的频度并没有显著减少。
而对于真实世界研究而言,远程监查一直都是首选的最重要的手段。如何规定现场监查和远程监查的频次,如何将两种监查进行结合,是项目管理需要考虑的问题。例如,可以在临床研究的开始阶段以及患者入组阶段以现场监查为主,在入组结束后的随访阶段以远程监查为主。
在远程监查的实施上,真实世界研究同样需要制定详细的监查计划。例如,远程监查的频率、准备、内容、报告等。
由于远程监查是通过电话来实施的,所以良好的准备更为重要。远程监查同现场监查一样,需要同研究者预约打电话的时间,需要研究者事先空出特定时间同监查员讨论问题。监查员在给研究者打电话之前要查看前一次的监查报告,了解遗留的问题,同时查看EDC的填写情况,做到有的放矢。同现场监查一样,监查员在做远程监查的时候,也应该在手边放一份远程监查报告的模板,按照监查报告的内容对研究者进行询问,以免在挂断电话以后才发现还有没有问道的问题。
虽然远程监查本身就是通过打电话进行的监查,但在远程监查之余仍然需要同研究者进行常规的电话联络。例如,如果远程监查是每个月进行一次,那么电话沟通可能每周都要进行一次,作为对远程监查的补充和跟进。
3、记录、报吿不能少
对于远程监查的管理,除了有良好的计划和实施以外,记录和报告是关键。为了提高远程监查和电话沟通的效果和质量,对所有的监查和沟通都要进行记录和报告。
同现场监查一样,项目经理通过监查员的远程监查报告来了解各个点的情况、掌控项目质量。远程监查同样要有确认函,告诉研究者打电话的时间、上次监查遗留的问题、准备同研究者讨论的问题等。远程监查也要有跟进函,告诉研究者这次监查的结果以及需要研究者跟进解决的问题。在完成远程监查以后,同样要完成详尽的监查报告。对于每周一次的电话联络,同样要作电话记录。
于是有监查员开始抱怨:做什么都要记录,以至于写报告的时间比做监查的时间还多。特别是很多公司已经在使用临床研究管理系统(CTMS),由于CTMS的使用比较费时,有时监查员抱怨忙得没有时间做监查了。
这种抱怨看上去有道理,但如果不写报告,问题会更大。因为记录和报告是保证远程监查得以实施的唯一手段。研究者是医院的医生,工作一般比较忙,而且他们的重点是对患者进行诊疗的临床任务,临床研究不是他们的主业。这一点,无论是国内还是临床研究已经非常成熟的欧美国家,都是如此。
对于现场监查而言,当一个监查员千里迢迢来到这里,请研究者配合一下工作,研究者一般还是会配合的。而如果仅仅是一个电话就想解决问题,研究者往往会误认为监查员不重视。既然连专业做临床研究的监查员都不重视,那研究者就更不会重视了。所以,想通过打电话就将远程监查搞定,实际上无论是在国内还是国外都有难度,特别是国内难度更大。监查员一个电话就让研究者干活,会让研究者认为这是对他的不尊重。
在临床研究行业,靠监查员自己加班加点能做好的事情,都是相对容易做好的。对于那些必须依赖研究者才能做好的,往往是最难做好的。而写报告是监查员自己能做好的事情,比通过电话指挥研究者干活容易,如果连报告都写不出来,打电话就更难保证了。对于项目经理而言,督促监查员推进项目进展的手段也非常有限。项目经理只能按照项目管理计划督促监查员按时完成报告和电话记录。
监查员为了完成报告和记录,就必须打通电话。打不通也得打,打通了挨骂也得打,否则记录上没有新的内容可写。如果没有打电话,监查员不可以自己编造电话记录,这是公司对监查员最基本的要求。监查员也不要愁眉苦脸的对项目经理说电话打不通,大家都是这样过来的,项目经理心里比监查员更清楚。
所以,对于监查管理来讲,记录和报告是非常重要的。虽然需要花费很多时间,但这也是没有办法的办法。作为项目的管理者,只能通过这样的方式对监查员的工作进行督促。
解答问题
问题1 真实世界研究的EDC让监查员填写,是否违反了GCP?
由于真实世界研究对每一例受试者的投入相对较少,研究者的重视度往往不够,有时候需要监查员来协助填写EDC。关于让监查员填写EDC的事情,有的同行反驳说:这不是违反了GCP吗?
对于监查员填写EDC的问题,有两点需要在此说明一下。首先,ICH E6有8个章节59页,没有哪里提到监查员不可以填写EDC。第二,GCP是针对新药临床研究的。真实世界研究不是新药的临床研究,所以也不是GCP管理的范畴。现在参与新药临床研究的SMO公司,也同样在向医院派驻CRC。这些CRC同监查员一样,在人员编制上是属于公司,而非隶属于医院。当然这个话题现在比较敏感,是一个灰色区域,在此不作讨论。
对于真实世界研究而言,监查员填写EDC是可以接受的,但需要一些条件。首先,一般会要求研究者填写好纸质的原始病历,保证原始数据的质量。同时,参与填写EDC的监查员和参与作监查的监查员应该分开,不能是同一个人。因为监查的本质是QC(质量控制),也就是用另外一组人来检查研究的质量,而非研究者自己检查自己做的工作,因为自己不容易发现自己的错误,同时也保证一定的客观性。
问题2 真实世界研究不用遵从GCP的要求,知情同意书上的某些要求是否可以不要?
真实世界研究不用遵从GCP的要求,但真实世界研究一样需要遵从临床研究的伦理学要求。例如,在进行一项真实世界研究的时候,一位监查员提出:既然真实世界研究不用遵守GCP,那么在知情同意书上的某些要求,是不是也可以不要。这种观点是不对的。美国关于临床研究的法规45CFR46对这方面的研究有具体的规定,但要求上与GCP有所不同。例如,对于上市前的临床研究,ICH GCP规定知情同意书的内容必须涵盖20个关键点。但是对于真实世界研究,45CFR46只是规定了知情同意书的4~8个关键点为必须内容。我国卫计委在2016年10月12日颁布了<涉及人的生物医学研究伦理审查办法>,在中国开展真实世界研究必须符合这个审查办法。
结论>>>
综上所述,如何管理好真实世界研究的监查工作,是真实世界研究成败的关键。对于这种几千到几万例的大数据研究,不能照搬新药早期临床研究的方法。
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