新型3D打印生物可吸收血管支架

3D打印技术是这个时代最重要的技术突破之一，个性化定制的特点使得3D打印技术几乎可以渗透到各个行业和领域。医学领域所面对的对象是人体，每个人体都存在着个体化差异，患有的疾病或病变也存在差异化，因此精准医疗就成为了大势所趋。而3D打印技术恰恰可以精准的解决这其中的一些问题。目前放置血管支架是解决由动脉粥样硬化导致的动脉血流阻塞的主要手段。现有的血管支架只有几种固定的尺寸可供选择，医生只能根据经验来选择使用。如果支架选择的不合适，就会影响血流模式和动脉愈合，导致血栓形成和新内膜增生风险的增加，最终导致植入失败。而3D打印技术具有能够满足对于患者血管精确几何形状和生物特性的要求，可以最大限度地减少这些并发症的概率。融合药物的可降解材料的使用更是有利于血管壁的愈合和减少血栓的形成。本文旨在汇总现有血管支架新技术存在的的各种问题，并简要介绍来自美国西北大学采用投影微立体光刻3D技术研发的新型血管支架，以飨读者。

目前血管支架存在的问题
尽管血管支架对于血栓阻塞性疾病具有较好的治疗和改善作用，但是支架后出现血管再狭窄的发生率仍然高得令人无法接受。这个问题促使研究人员重新开发血管成形术后血管健康重塑和再生的新型支架。
这些尝试主要集中在药物洗脱支架(DES)的开发上。这种支架通过局部洗脱出可以减少细胞增殖的药物来减少永久性支架对机体的影响。目前，金属DES是最普遍的血管内支架。相对于无药物涂层的金属裸露支架，金属DES在早期再狭窄发生率方面显示出一些益处。然而，金属DES具有较高的形成晚期支架血栓风险，需要抗血小板治疗，这使得接受这些支架的大部分患者的治疗变得复杂。
此外，目前大多数的金属支架只有现成的几种尺寸可供选择，医生们只能去猜哪种支架的尺寸正好适合保持血管开放。但是每个人的血管都是不同的，最终的效果完全依赖于每个医生的经验，所以这并不是最佳的解决方案。如果支架选择的不合适，就有可能会在动脉中移动，干扰血液流动，这有可能最终导致植入失败，这时就必须以某种方式重新打开阻塞的支架或进行旁路血管移植术，这是一个昂贵和高风险的过程。而3D打印技术具有满足患者血管对于精确几何形状和生物特性的要求，可以最大限度地减少这些并发症的概率。因此迫切需要使用3D打印技术开发出的能够根据患者身体情况进行定制的血管内支架。

目前生物可吸收血管支架的现状和问题
金属裸露和金属DES存在的相关问题促进了由生物降解性金属或聚合物生产的生物可吸收支架(BRS)或生物可吸收血管支架(BVS)的开发。
目前市场上使用的可生物降解支架，使用的往往是那种类似于缝合手术中使用的塑料。它们的强度并不像金属支架那么高，放置后要完全展开往往需要更长的时间。为了弥补这一弱点，这种塑料支架往往要比金属支架要厚，这也带来了相应的问题。例如目前市场上技术领先的BVS是Abbott Vascular公司(美国伊利诺斯州Abbott Park)研制的Absorb GT1™，该公司于2016年在美国成立。BVS是由聚L-丙交酯(PLL)制成，涂有依维莫司和聚(D,L-丙交酯)的混合物。虽然存在血管内治疗的模式转变，但临床研究表明，相对于金属DES，接受Absorb支架的小于2.5mm直径的动脉表现出较高的晚期血栓形成发生率。此外，美国FDA最近的一份报告警告医疗机构接受Absorb装置的患者相比于接受金属DES的患者的2年内严重心脏事件发生率更高。虽然没有科学证实，但这个问题归因于BVS的尺寸问题，BVS支架直径约为150μm，是金属支架的两倍以上。
永久性支架或BRS再狭窄的另一个潜在原因是由于支架尺寸与患者血管系统不匹配导致的贴壁不良。支架贴壁不良会影响血流模式和动脉愈合，导致血栓形成和新内膜增生风险的增加。到目前为止，这个问题没有很好的技术解决方案。

目前3D打印血管支架的现状和问题
成像、数据存储、增材制造(3D打印)和生物材料等方面的科技进步提供了按需和定制制造BVS的机会，并且能以相对较低的成本克服了上述问题。
标准或生物可吸收的金属和聚合物基支架通常是对主要材料中空管通过激光加工制造而成的。激光加工可能导致加工上的热和化学缺陷。目前已经报道了使用3D打印方法制造冠状动脉支架。
Park等人通过挤压技术在圆柱形模板表面上制备生物可吸收药物涂层支架，随后喷涂免疫抑制药物西罗莫司。西罗莫司在支架上的释放动力学在临床前对于猪的研究中显示出缓释特征。然而，所制造的支架几何形状必须严格符合所用的圆柱形模板，因此严重限制了定制支架几何形状的设计和制造的自由度。
Flege等人利用选择性激光熔融技术利用PLL和聚ε-己内酯制造冠状动脉支架。选择性激光熔融技术的问题是会导致表面光洁度差，这需要额外的浸涂和喷涂工艺来平滑支架表面并改善机械性能。
所有报道的方法都需要逐点扫描材料来制造支架，这导致了生产时间过长和不均匀的结构特性，势必影响装置的机械性能。

新型血管支架—投影微立体光刻3D技术
来自美国西北大学的两位科学家Guillermo Ameer和孙成教授合作开发了一种被称为投影微立体光刻(projection micro-stereo-lithography，PμSL)的3D打印技术，结合Ameer实验室之前开发的一种聚合物，打印出了新型血管支架。
PμSL技术解决了目前使用方法中的低通量难题。据悉，该3D打印技术主要用光来固化液体树脂或聚合物来打印。当一种光的图案照射到聚合物上时，它会将其转化成固体，如此逐层操作形成3D对象。孙成教授的3D打印技术，也被称为微连续液相界面制造(microCLIP)。具有以下几个优点：
分辨率极高，可以打印出小至7μm的细部特征，这就使得很适合打印这种具有很细的网格尺寸，直径不足3mm的血管支架。
能够同时打印多达100个支架，比传统制造方式更快更便宜。
速度很快，4cm长的支架只需短短几分钟即可完成，表面光洁度非常好，同时还能保持所需的机械性能。
这种支架使用的是Ameer的实验室之前开发的一种基于柠檬酸的聚合物，而非目前常见的金属丝网。这种聚合物为聚(1,2-十二碳五烯柠檬酸盐)甲基丙烯酸酯(mPDC)，已经显示与血管细胞具有良好的相容性。通过添加光敏引发剂、吸收剂、促进剂和溶剂(通常为乙醇)，可以将mPDC配制成被称为B-InkTM的生物材料油墨。由此制造出来的支架是有弹性、可生物降解的，并且具有抗氧化作用。
通过优化B-InkTM的组分浓度，mPDC BVS可以被制造成与镍钛合金支架相当的径向压缩刚度，同时保持与Absorb相当的支撑尺寸。
医生也可以将药物加载到聚合物上，使其在植入点慢慢释放，从而加快血管壁的愈合过程。
Ameer教授的研究已经证明了这种聚合物可以用来制造血管植入物以抑制血栓的形成。而且，这种支架兼具的高强度和可生物降解功能，使其能够在血管开始扩张的时候充分发挥其机械功能，而在血管重开后的恢复过程中慢慢溶解。

小结
尽管3D打印技术的进步代表了个性化支架和BVS制造的重要一步，但是其投入使用可能还将需要开发新技术和程序以达到预期治疗目标并改善患者预后。在这方面，通过模拟支架部署的特定成像和计算工具也可以帮助设计和开发改进的支架输送导管。通过μCLIP制造支架和BVS以及输送导管的组件可能需要新型的具有血液相容性的刺激响应形状记忆材料。
总之，3D打印技术与先进的生物材料和成像技术相结合，为按需制造特殊的血管支架提供了可能性。然而，为了实现这一创新理念，研发人员和生产商需要与监管机构，生物医学工程师和医生密切合作。
参考文献
1. Guillermo A. Ameer, Banu Akar & Cheng Sun (2017) 3D-printed bioresorbable vascular scaffolds: an important step towards personalizing vascular medical devices? Expert Review of Precision Medicine and Drug Development, 2:3, 145-146, DOI: 10.1080/23808993.2017.1318035
2. 美国西北大学开发出3D打印可定制血管支架. 电子世界.2016,19:6