糖尿病肾病最新预防/治疗靶点

英国赫尔大学（University of Hull）心血管和代谢研究中心的Shang-Zhong Xu课题组和中国西南医科大学心血管医学研究所曾博课题组在《Nature Communications》发表题为“ORAI channels are critical for receptor-mediated endocytosis of albumin”文章，利用人类细胞模型、活体组织切片、糖尿病小鼠模型和转基因小鼠证明ORAI表达沉默损害了肾上皮细胞对白蛋白的重吸收，加重蛋白尿。有关蛋白质重吸收的相关信号通路等新分子机制的揭示为糖尿病蛋白尿治疗提供了潜在靶点。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是导致终末期肾脏疾病的最主要原因之一，特征包括蛋白尿、肾小球硬化和肾功能逐渐丧失。超三分之一糖尿病病人患有DN，一旦发展到终末期肾脏疾病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手。

糖尿病肾病最早能检出的特征是蛋白尿指标稍有增加（微量蛋白尿），随后持续的蛋白尿引起肾小管间质炎症、瘢痕，直至肾功能逐渐丧失。

肾小球超过滤和近曲小管的重吸收减少是蛋白尿的两大决定因素。有研究指出DN早期，受近曲小管上皮细胞（proximal tubular epithelial cells，PTECs）影响，受损的小管再吸收是蛋白尿发展的可能原因，但内在分子机制依然不明。

本文作者研究比较了健康人和糖尿病患者肾脏组织切片的钙离子感受器蛋白（stromal interaction molecule ，STIM）和ORAI钙离子通道，发现ORAI1-3在PTECs中优先表达，但DN患者的ORAIs表达水平明显下调。

高血糖或胰岛素信号阻滞也能降低ORAI1-3表达。用BTP2和己烯雌酚（diethylstilbestrol）药物抑制ORAI离子通道或沉默ORAI蛋白表达则会损害蛋白质摄取。

表达Orai1显性负突变（E108Q）的转基因小鼠（由赛业生物提供）表现为蛋白尿增加。向链脲菌素（streptozotocin）诱导的糖尿病小鼠体内注射BTP2，蛋白尿情况恶化。这些证据表明，蛋白尿病情与ORAIs表达和活性密切相关。 
研究人员进一步观察发现，伴随着ORAI1内化，细胞对白蛋白的内吞具有钙离子依赖性。在钙离子池耗尽后，跨膜蛋白Amnionless（AMN）配合ORAIs形成STIM/ORAI/AMN复合体。在PTECs顶膜，STIM1/ORAI1与网格蛋白，而非小窝蛋白，存在共定位，证明内吞作用由网格蛋白介导。

糖尿病肾病病因和发病机制尚不清楚，目前认为存在一定遗传因素。针对蛋白尿开发早期预防和治疗药物对延缓和阻止糖尿病肾病意义重大，本文为相关药物开发提供了一个潜在的有力靶点。