欧盟仿制药一致性评价的启示

本版11月13日《欧盟仿制药一致性评价政策要点》一文总结了欧盟仿制药上市审评程序、注册资料、BE试验豁免等政策，以下几方面可供我国借鉴：

完善仿制药审评
专家委员会制度

欧盟药品审评专家委员是按专业（如药学、医学、药理学、统计学等）对药品分类进行审评，美国仿制药技术审评体系按专业设立机构，我国则是按照药品分类设置机构，机构中不同专业专家混杂，同一个评审专家可能同时参与新药和仿制药的审评。
相同专业的专家分散在不同药品的部门中，不利于日常沟通及建立统一的审评审批标准。我国对于评审专家实行“专家库”管理，由于我国“专家库”没有常设管理机构，没有独立的地位及机构特征，也没有规范性的工作安排方法，限制了专家资源在审评中发挥的作用。另外，欧盟的仿制药审评专家以专职人员为主，指定一名专家为主审报告人；对评审专家的行为进行严格的监管来保证审评的公平公正。而我国采用内审、外审相结合的形式，外审专家为兼职人员。因而会出现对审评工作不够了解、利益相关方参与审评以及对审评结果不负责任的现象，影响审评的科学性和公正性。
我国可以借鉴欧洲经验，综合考虑人员编制、专业基础、审评经验等因素，探索建立合理、规范的审评专家工作安排机制，以充分利用现有审评资源，提高审评质量和效率。同时应加强外审专家队伍建设，扩充专业领域。规范外审专家管理体系，建立一整套遴选、评估、监督的机制，将审评工作责任落实到个人。适时扩大专职审评人员队伍，积极探索网络审评等新型审评方式。

提高临床试验
管理水平

2016年欧盟发布的（EU）No.536/2014是欧盟临床研究政策的一个重要里程碑，从立法角度优化了临床研究申请的程序，提高了试验透明度，增加了审评的灵活性，同时突出强调了受试者权益的维护，对我国临床试验管理有重要的借鉴意义。
我国在临床试验中应以受试者权益为基础，灵活适当地调整试验程序，保证公众的安全健康以及获得数据的可靠稳健。目前我国只有上市前临床试验监管，没有上市后临床研究以及研究者发起的科研性临床研究（IIT）的注册申请要求，建议加强这两方面的建设，建立起全生命周期的临床试验监管。
目前，临床试验期间的安全性监测主要根据《药物临床试验质量管理规范（GCP）》及《药品注册管理办法》，但是安全性报告主体、标准、范围规定不明确。应在法律层面强制执行临床试验中的安全性报告的上报制度，明确报告种类及时限。我国“药物临床试验登记与信息公示平台”不要求记录过程和结果信息，也不公开药品审评及监督检查相关信息。应借鉴欧盟经验，提高临床试验数据库建设水平，扩大信息公示披露的范围，保证数据更新的及时性。加强数据库之间互联互通，必要时可以进行数据库平台整合，提高信息的整体性、系统性及信息获取的便捷性。

仿制药注册资料
与国际接轨

CTD格式文件是国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。在保证药品的安全性、有效性和质量可控性同时，有利于国际间贸易及技术交流，也可以提高注册审评机构审评效率。
近年来CFDA一直在推动通用技术文件在化学药品注册申报中的应用。2016年5月4日，CFDA发布的《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）提出，根据化学药品新注册分类将申报资料分成两类：“注册分类1、2、3、5.1类”与“注册分类4、5.2类”。两类使用不同的申报资料，区别主要在于临床试验方面。“注册分类4、5.2类”更注重生物等效性试验方面的报告。CTD文件在此试行稿发布之前主要是用在仿制药一致性评价的药学部分和生物等效性部分。《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》要求无论是“注册分类1、2、3、5.1类”，还是“注册分类4、5.2类”，申报资料的药学部分（即《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的7-15号）都要使用CTD文件。“注册分类4、5.2类”的生物等效性研究部分同样要求CTD格式文档。
2017年2月27日，CFDA在国务院新闻发布会上提出要建立药品电子通用技术文档系统（eCTD系统），并争取2017年底能够实现按新系统实行电子申报和审评。5月30日，两部关于eCTD的征求意见稿发布，eCTD系统加速建设。一直以来中国eCTD的进程相对于诸多ICH成员国来说慢了许多，我国应借鉴欧盟、美国等eCTD发展经验，加快eCTD系统建设以促进其在化学药品注册中的全面使用，促进各类药品的注册申请资料与国际接轨。

欧盟仿制药
一致性评价政策历史演进

1965年之前，欧共体未对药品实行统一立法管理。各国分散立法、分散审评，使得标准的制定、执行以及具体落实都存在较大的差异。1965年欧共体通过了第一部有关药品生产、流通管理的法令“Directive 65/65/EEC”。1975年通过“Directive 75/318/EEC”和“Directive 75/319/EEC”，分别对药品检测、试验标准和上市程序进行了规定，并设立了专利药品委员会（CPMP）。但1993年以前，欧盟各国药品审评工作都只由各个国家分散承担。
1993年，欧共体通过了“（EEC）No.2309/93/4”法规，提出药品集中审评程序，即经欧盟同意的药品上市申请，所有成员国必须执行。同时根据法规成立了欧洲药品评价局（EMEA），纳入先前设立的CPMP。1993年之后，仿制药注册审评工作出现了集中审评与各国分散审评并存的局面。
2001年，欧盟将多部指令整合成综合性的指令2001/82/EC，是现行人用药品监管的最主要指令。该指令对仿制药的上市申请条件及程序做出规定，提出仿制药上市可以进行“简化注册”申请，同时对参照药的选择进行了明确的规范与指导，自此欧盟仿制药可以通过“一致性评价”进行上市。该法令还对药品上市“成员国程序”和“互认程序”进行了明确的规定，之后逐渐形成了现有的三种审批程序各司其职的局面。
2003年颁布了2003/63/EC指令，对2001/83/EC的申报格式（CTD）进行了修订。2004年的2004／27/EC指令，对仿制药进行了定义，并修订了仿制药品的“简化注册”程序和上市许可规则，延长了创新药的数据独占期。2004年4月30日欧盟出台的EC/726/2004法规代替了1993年的法规（EEC）No.2309/93/4。规定了药品上市的申报、审批和监管，扩大了集中审批药品范围、延长了数据独占期，并将EMEA更名为欧洲药品局（EMA）。自此，仿制药“简化注册”（通过一致性评价）上市的审评机构、审评程序、以及三种上市程序的仿制药范围等基本被确定下来。