美国原研药VS仿制药三部曲：原研药公司的盾

序言

“失败的公司才竞争，成功的公司只垄断！”

新药研发是典型的高科技行业，其“三高”的天然属性，即高风险、高投入和高回报，决定了新药研发是技术和资本的高壁垒产业。由于新药的治疗对象是复杂的生命体，与计算机等其他高科技行业不同，其研发效率是“反摩尔定律”。正是由于新药研发上述特点，所以其上市以后能否获得绝对的市场优势是收回投资的重要保障。

正如彼得·蒂尔所说“依靠新的技术创新形成的垄断不仅在内部完成了良性循环，在外部性上也存在巨大的价值式的企业垄断”。本文将以美国新药研发为例，介绍新药市场独占保护的主要策略。

新药背景知识

根据《食品、药品和化妆品法案》，美国新药申请(New Drug Application，NDA)主要通过505(b)(1)、505(b)(2)两种途径：
505(b)(1)：申请人需提供全部安全性和有效性的研究资料，该类申请主要应用于“新分子实体”(New Molecule Entity，NME)；
505(b)(2)：申请人需提供全部安全性和有效性的研究资料，但部分资料可以引用已公开的数据和资料，该类申请“新化学实体”(New Chemical Entity，NCE)的二次创新，如新适应症、新剂型、新复方等；505(b)(2)不能用于biosimilar的申请。
 
美国原研药的保护主要目的是尽可能增加原研药在市场独家销售的时间。根据此目的，制药公司在新药保护上主要采取两个基本策略：1)缩短新药审批过程，加速新药上市速度；2)推迟仿制药上市，延长新药上市后的独占期。为了更好的激励制药公司开发新药的动力，美国国会和FDA制定了众多法案和制度。

纵观美国对新药的激励和保护政策，原研公司主要通过行政保护策略和专利保护策略最大化保护新药，以期获取丰厚收益。

行政保护策略

FDA为了鼓励新药研发，制定了系列行政手段，主要包括新药特殊审评策略和数据独占保护策略，来加快新药审批，保护新药市场独占。
 
3.1 新药特殊审评策略
新药上市审评模式可分为标准审评模式和特殊审评模式两大类。大多数创新药物通过标准审评模式上市，一般FDA标准审评需要10-12月；特殊审评模式主要适用于重病、罕见病、儿童用药或有突破性疗效的药物，特殊审评一般6个月，同时其还能有效缩短原研药临床试验周期。特殊审评能够缩短新药审评审批过程，进而延长新药在专利期内市场独占。具体包括有优先审评(priority review) 、加速审批(accelerate approval)、快速通道(fast track)和突破性疗法(breakthrough therapy)4种模式：


图：各特殊审评模式作用区间示意图

制药公司可以充分利用上述四种新药特殊审评制度，缩短新药研发周期，加快新药上市销售，最大化利用新药专利赋予的市场独占。在实践过程中，制药公司可以联合利用不同新药特殊审评模式，即一个药物同时获得多种特殊审评模式资格认证，进一步加快药物的研发及上市进程。
 
3.2 数据独占(Data Exclusivity)保护策略
药品试验数据主要是指在新药开发的不同阶段所取得的实验数据，包括临床前数据和临床试验数据。数据独占，指在一定期限的时间内未经数据持有人同意，FDA不允许仿制药厂使用原创药的各类试验数据，用以证明药品安全性和有效性的仿制药上市申请。数据独占权由药品批准上市之日起算，无论药品有无申请专利或专利是否有效，均不影响药品获批上市后自动享有的数据独占权。药品数据保护制度是一种行政性的知识产权保护制度，各国药品监管部门往往采取“不受理”或“不批准”仿制药的申请。FDA关于新药数据保护的市场独占期主要分为以下类型：

专利保护期是一种相对保护，专利保护存在被挑战的可能，专利保护期间仿制药仍可上市；数据独占保护期是一种绝对保护，通过在保护期采取“不受理”或“不批准”仿制药申请的行政措施，设置了仿制药上市准入门槛，保证了创新药物绝对市场独占状态，保障上市后创新药物能及时收回巨额研发成本。

专利保护策略

专利保护是指专利药品的专利权人在专利保护期限内有权禁止他人制造、使用、许诺销售、销售或者进口其专利药品。专利保护策略包括专利丛林策略，专利长青策略，专利延长策略等。
 
4.1 专利丛林策略(Patent Tricket)
专利丛林指的是相互交织在一起的知识产权组成密集的网络，一个公司需要艰难穿过这个网络才能把新技术商业化。制药行业的专利一般分为基本专利和外围专利。制药公司可以通过专利丛林战略，围绕该专利药从多个角度着手，申请一系列的专利，编织一个多角度、多层次、宽范围的专利网，从而最大限度地保护药物权利，以期获取更多的利润。一个基础的新药化合物专利申请专利保护的路线大致如下：通式结构的基本化合物(NCE)专利和具体结构化合物专利，以及衍生的外围专利，包括制备方法专利、中间体专利、组合物专利、制剂专利、用途专利等。立普妥在FDA橙皮书上登记情况如下表所示：

另外，原研药公司还会申请众多其他外围专利，但这些专利并不登记在橙皮书上，进一步加大了仿制药公司的仿制难度。原研药公司通过专利丛林策略，提高专利壁垒，延长新药的市场独占期。
 
4.2 专利长青策略(Evergreening of Patent)
专利常青(又称patent evergreen)是指：专利权人通过在已有专利基础上策略性地提交专利申请，利用专利法及相关法规延长专利垄断权的行为。专利常青中“常青”二字体现了原研药企的市场竞争策略，其并非指某个专利申请行为，而是指基于同一药品的一系列组合专利申请。原研药企针对已知药物开发新用途、新剂型等，来延长新药的市场独占期。以艾尔建的眼用药物ALPHAGAN为例：

ALPHAGAN(含0.15%酒石酸溴莫尼定)橙皮书登记专利

ALPHAGAN(含0.1%酒石酸溴莫尼定)橙皮书登记专利

COMBIGAN(含0.2%酒石酸溴莫尼定和0.5%马来酸噻吗洛尔)橙皮书专利登记

1996年，FDA首次批准以溴莫尼定为NCE的ALPHAGAN，到2007年批准的含有溴莫尼定和噻吗洛尔组合物的COMBIGAN；这11年，ALPHAGAN从没有任何专利保护逐渐发展壮大成一个包括四个产品的系列药物，产品专利保护期延长至2023年。这个过程中，艾尔建陆续布局了16个专利来保护这些产品。
 
4.3 专利延长策略
专利延长制度是对原研药因临床试验、FDA审评或由于PTO审查延误等所损耗的专利期予以一定补偿的制度。该制度通过适度延长原研药的专利独占期，让原研药公司能够在新药上市后获得丰厚的收益，进而充分调动制药公司开发新药的动力。专利延长制度主要分为PET制度