改进中成药生产工艺

继启动化学药制剂仿制药一致性评价后，CFDA发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，预示国家层面将以药品生产工艺核对工作为契机，对未纳入仿制药一致性评价的其他药品进行整体规范。相对化学药而言，中成药在工艺核对中面临更多的挑战与机会。

总体情况

我国批准上市的中成药约9000个品种，归属于约6300个处方。其中，对工艺进行过较为全面研究的约1000个品种（主要为中药新药），大部分品种的生产工艺是基于数十年前的研究与生产条件，并将工艺参数等固定于药品标准之中。尽管药品标准检测项目不断增加和提高，但工艺及参数变化不大，而常用生产设备已与此产生直接冲突，按标准规定的参数不能达到制成量等标准要求，无论是将多余部分弃去还是按实际制成量生产，都属违法行为。
例如，原敞口锅提取，浸膏收得率较低，现在中成药生产常用的多功能提取罐提取，相同提取时间内浸膏收得率就显著高于敞口锅。浸膏收得率高，表示在规定制成总量（如片剂制成1000片）和规格（如每片重0.5单位等）的情况下，实际生产不可能同时满足。究其原因，在于研究基础差，对于改进工艺等研究缺乏激励机制，而对一些落后工艺采取保守理念。

突出问题

煎煮是中成药生产的关键环节。以《中国药典》2015年版一部收载的不同复方制剂中黄芩煎煮情况为例：一清胶囊、一清颗粒规定煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时；金振口服液加水煎煮2次无时间规定；肾炎四味片加水，于80℃温浸3次，每次2小时。一清制剂、金振口服液、肾炎四味片黄芩苷转移率分别为：30%、16%和30%。单以黄芩苷评价工艺的合理性，黄芩80°C温浸成本最低，其效果与煎煮2次，共计2.5小时的一清制剂效果相同，且优于肾炎四味片工艺，意味一清制剂、金振口服液制备工艺还有完善空间？其能耗和成本可能降低。本例说明，同一药材煎煮温度、时间在不同品种的标准中放得比较宽。此外，不同厂家甚至同一厂家因提取设备、生产条件的不同而参数不完全相同，似乎提取的参数应是一个范围而非固定值更为合理。推至其他浓缩、干燥、制粒工艺参数，同样具有合理性。
此外，受热时间和温度对中成药质量有重要影响。临床使用中药以汤剂为主，没有浓缩、干燥之说，煎煮后再浓缩、干燥的制作方式与传统中药不符，长时间受热对其质量的影响不得而知。浓缩、干燥同样是中成药工艺中的软肋，品种性状项颜色适宜较大范围很常见，有的甚至偏褐色或黑色，一定程度上反应出受热温度过高、时间过长可能是造成制剂颜色偏深趋势的原因。一般情况下，口服固体制剂浓缩、干燥时间超过10小时甚至过长，影响不言而喻。
《中国药典》（2015）收载的乐脉颗粒采用低温薄膜蒸发（45℃~50℃）浓缩设备，其质量应该更有保证，该设备及工艺的使用可以追溯到原卫生部药品标准（1997年第十二册），其他企业和品种可否采用类似的先进且合理的浓缩与干燥设备？如使用该类设备而将其纳入工艺“重大改革”是否合理须考量。
另外，关于中成药片剂、胶囊、颗粒剂等制剂规格可否放宽限制，即由企业自己决定。以复方丹参片为例，药品标准规定3种规格，注册的实际规格多达30余种，分别为：片重及每片相当于饮片（2015版《中国药典》，而2005年版该品种项下无规格）、每片相当于饮片量、每片丹参酮或丹酚酸含量，显然，后两种表达更为合理，消费者也不可能以重量规格判断是否合算而决定购买。
浓缩丸大多规定每8丸含饮片重量，说明将重量作为规格进行的规定在中成药标准中也非通行，化学药口服固体制剂标准只标注每片成分含量而不规定片重，因此，中成药规格如何规定更为合理值得思考。

如何体系化管理

中成药管理是一个体系，有很多常识、现实可以借鉴。例如，《中国药典》（2015）收载的板蓝根颗粒标准制法规定水煮醇沉，但板蓝根糖浆不醇沉，如将板蓝根颗粒工艺变更为不醇沉，则可能按照《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》规定三类变更（按照新药要求）申报。按常识判断，这两种剂型质量、疗效、安全性差异与制法的关联应该不大，鉴于此，是否可对前述《指导原则（一）》进行修订？中成药工艺参数的任何变化，均必须提出药品补充申请的合理性值得研究，如现行规定中的一类变更，是否可以考虑为备案管理？除非该变更涉及修改标准，才需提出补充申请，以符合行政审批改革的总体要求。

再评价起步

中成药有中西药复方制剂、中药和生化药复方制剂、传统中药制剂、提取物制剂等20余类，远超传统中药的用药经验范围。将6300个中成药处方拆分后发现，处方涉及约2200个药材、180个化学药或化学品、650个提取物、油、油脂、加工品、人工制成品，甚至生物或生化制品等。6300个中成药功能主治拆分后发现，涉及约3000个功效、6000个主治病、证、症等，如何准确解释或证明这些功能主治、病、证、症的有效性是重大课题。
分析治疗多种病症的中成药用法用量后发现，不同病症用法用量没有区别，预防与治疗无差异，急性与慢性无差异。以9000个中成药名称查万方文献数据库，检索到各种论文近6万篇，其中只有约1200余篇是有一定价值的临床研究论文，涉及约400个中成药品种。可见中成药的研究存在大量短板，寄望能以工艺核对工作为起点，改变不合理的中成药生产工艺，降低生产成本，并全面贯彻供给侧结构改革的精神，以提高中成药质量（包括有效性、合理用药等评价）。