美日如何快速安全审批“救命药”

一般10个月可完成

美国医药界有个共识是，一种新药从研发到上市通常需要10年时间与10亿美元，简称“双十”。对此，美国食品和药物管理局（FDA）发言人林赛·迈耶指出：“之所以时间这么长，是因为临床试验，它通常需要好几年时间。”

据迈耶介绍，一种新药要在美国获准上市，大体要经过三步，第一步是制药企业开展实验室和动物试验，如果安全有效，就可以向美药管局申请开展人体临床试验；第二步是在获得药管局批准后，开展一期、二期和三期临床试验，以证实在人体中也安全有效，三个阶段的临床试验都受药管局监管；第三步才是申请上市，把上述试验的数据提交给药管局的药物评价与研究中心，后者成立一个评审团队，其中成员包括医师、统计学家、毒理学家、药理学家、化学家及其他专家。如果评审结果认为新药的健康益处超过可能的风险，那么这种药物就可获准上市。

到了第三步，即美药管局收到上市申请后，其实所用时间并不很长。迈耶说，药物评价与研究中心的评审团队会首先评估申请文件是否完整，不完整可拒绝申请，完整则会在6到10个月内做出是否批准上市的决定。

迈耶强调：“一种药物获准上市所需的时间，取决于药物的复杂程度和申请资料是否齐全。”她说，在一种药物被证明安全、有效、高质量、可以批准之前，通常情况下美药管局和制药企业之间会有好几轮的来回交流。但“一些药物从未获得批准，因为制药企业无法达到药管局审批的严格标准”。

日本新药审批大致分成两个阶段，一是研发阶段的前期审查，二是后期的正式审批。

在日本，制药公司在研制新药前，会向“医药品综合机构”提交综合报告，由后者对该药物的可行性等进行判断。“我们在研发阶段就参与其中，这有助于制药公司把握研制发现，并提高后期审批效率。”“医药品综合机构”工作人员田中大平对本报记者说。

新药生产出来，药厂提交新药申请材料后，“医药品综合机构”将成立针对这款新药的审查组。审查组一般由15至20名审查员组成，由临床医学、生物统计学、药理、风控、品管、药物动态和毒性七个领域的专业人士组成，每个领域两三名工作人员。

审查组成立后，首先和制药公司代表进行一次集体面谈，然后开始各项审查，“为保障公平、公正，整个过程还会邀请第三方专家参与其中”，田中说。审查结束后，审查组出具结果报告。若制药公司代表认为结果不符，可申请复审。在复审环节，药厂代表还可以自聘专家，与审查组及第三方专家就问题点进行商榷。最终结果确定后，“医药品综合机构”向厚生劳动省报批备案。通过审批的新药即可准备上市。

田中说，日本新药审查的一大特点是标准化操作，“‘综合机构’制定了非常细致的审查标准化手册，尽量减少不同审查员尺度不一带来的人为因素干扰”。

目前，日本的新药审批效率在世界位居前列。权威资料显示，2014年度，日本新药审批的平均速度是306天。

审批队伍很庞大

“日本过去也存在药物审批过慢问题。直至2005年，日本新药审批速度还是近800天，远不及欧美，”田中说，“后来，在舆论压力下，日本对医药品审批机构进行了大刀阔斧的改革，才使审批效率得到了大幅提升。”

2000年左右，医学界治疗癌症的新药不断问世，但在日本，这些新药却迟迟无法通过审批，一些患者在等待中绝望去世。这引发了日本社会对药物审批制度的讨论。

“过去，日本新药审批机构有好几个，是政府内设部门或国立科研机构，人员编制、财务等受到政府预算限制。人手严重短缺，导致审批效率低下，”田中说。

经过研究酝酿，2004年，日本政府对新药审批机构进行改革，将负责药物审批的多个机构合并，成立“医药品综合机构”。而且，日本政府还特意将其定位为独立行政法人，独立经营，使其不受政府预算限制，人员招聘、财务自由大幅改善。

改革后，“医药品综合机构”迅速扩充队伍。2004年刚成立时，该机构仅有256名工作人员。而到2016年，人员数量增至873名。与此同时，审批速度大幅缩短，较改革前提速一倍以上。

“改革使‘医药品综合机构’有了自主经营权，它开始向制药公司征收手续费等。目前，手续费等收入占其年收入的90%，国家财政补贴只占不到10%。这是我们能够大幅扩充队伍的前提。”田中说。

医药审批意味着庞大的经济利益，那么独立后如何防止医药腐败呢？

田中介绍说，“医药品综合机构”内部有专门机构对腐败等进行监督。一旦被发现收受医药公司好处，审查员将受到严格处罚。此外，“医药品综合机构”工作人员收入和中央政府机构公务员的收入看齐，在日本属于中上水平，做到了“高薪养廉”。

有报道称，美药管局中参与药品审批工作的多达5000人，而中国国家食品药品监督管理总局仅有上百人负责该事务。对此，迈耶说，美药管局共分6个中心，总人数超过2万人，最大的是药物评价与研究中心，负责新药审批的就是该中心下属新药办公室，后者2016财政年度年初总共在职1014名全职员工，而规定的全职员工人数是不超过1067人。“当然，不是所有这些人都是医学方面的官员，还有一些是统计人员、行政人员，等等”。至于每一个申请需要的审批人数，也都各不相同。

新药申请是美药管局药物评价与研究中心最“知名”的工作，但美国药物申请除了新药申请外，还包括临床试验用新药申请、仿制药上市申请、生物制品许可申请等，后面这些工作由这个中心的其他一些办公室负责。值得一提的是，在美国，药物不仅仅是指医药，含氟牙膏、止汗剂、去屑洗发水和防晒霜也同样被视为“药物”，也由该中心负责监管。总之，药物评价与研究中心负责监管美国的所有药物，其员工总数的确是上述5000人左右。

特殊药物有“绿色通道”

那么，对于效果特别好的药、救命药以及针对罕见疾病的稀缺药物等，美药管局有没有“绿色通道”或特殊审批渠道呢？迈耶的回答是：“有。”

美药管局主要有四种新药加快审批途径，分别是快速通道、突破性疗法、加速批准和优先评审，针对的都是严重疾病，比如艾滋病、阿尔茨海默氏症、心力衰竭和癌症等，癫痫、抑郁症和糖尿病也被认为是严重疾病。

快速通道旨在解决未被满足的医疗需求，即提供的疗法是现在没有的或有潜力比现有疗法效果更好，制药企业可在药物研发的任何阶段提出这种申请。对进入快速通道的药物，美药管局将及早介入，确保有关问题迅速解决，从而让药物提前获准上市，患者尽早用上药物。

突破性疗法是指初步临床试验数据显示，与现有药物相比，这些药物可以显着提升疗效。新药被指定为突破性疗法后，不只获得所有快速通道药物的优惠政策，而且美药管局还会对药物开发给予更密集的指导。美药管局有时会主动建议制药企业提出突破性疗法申请。

药物临床试验拿到临床结果需要很长时间，因此1992年美药管局引入加速批准通道，用实验室测量指标、物理特征等所谓“替代终点”代替实际临床结果，先批准后验证，如果上市后验证了临床疗效，则药管局维持原先的批准，反之则撤销批准或修改药物标签。

优先审批是给予那些有潜力显着提高疗效的药物，这类药物的审批时间将从标准评估的10个月缩短至6个月。

在保障安全性的前提下，日本“医药品综合机构”也对孤儿药推出了绿色通道制度。

田中说，在日本，孤儿药指治疗患者数在5万名以下特定疑难杂症的药物。若一款新药满足这一条件，就可以申请“绿色通道”。若成功，审批速度将加快。2014年，利用绿色通道的药物平均审批时间为264天。

除孤儿药外，还有一些药物也可申请绿色通道，包括有效性和安全性明显好于现存同类药和治疗严重威胁生命的疾病的药物等。

自1993年开始，日本就推出了绿色通道制度，并依据医学发展不断进行完善。田中说，这一制度的目的在于给医疗现场更快地提供更好的药品，以拯救更多生命。

密切跟踪新药上市表现

那么，获得美药管局批准上市的药物就百分之百安全吗？答案是否定的，原因很简单，是药三分毒，都有副作用。迈耶说，美药管局在新药评估过程中面临的是一种权衡利弊的“平衡行为”。

“如果它对一个人或一个小群体有益，那么会对整个人群有益吗？对可能用药的患者与可能开这种药的医生，什么安全风险是他们有可能接受的？在一种药物上市并获得新的安全数据后，美药管局必须在药物的生命周期内不断重新评估这些问题。”

目前，美药管局通过一系列方式来跟踪上市药物的表现，比如它有一个叫MedWatch的自愿性不良反应报告系统，每年都收到数十万起不良反应报告。迈耶说，如果发现与上市药物相关的意外健康风险，那么美药管局将会给消费者和医务人员发布药物安全通报，会给药物标签添加相关安全性问题说明。偶尔，也会有药物因严重的安全风险而被勒令退市。