Nature专栏评述：再定位药物

关于再定位药物（repositioned drugs），大家可能有点陌生，但是“老药新用”的概念却由来已久（需要注意的是“再定位药物”不完全等同于“老药新用”，看完这篇文章相信大家就能明白）。比如原本用于心绞痛的西地那非后来成为治疗勃起功能障碍的年销售额近20亿美金的著名药物伟哥（Viagra），原本作为化疗药物的齐多夫定（azidothymidine）作为抗HIV药物使用，原本用于治疗前列腺癌的药物非那雄胺（Proscar）及作为高血压治疗药的米诺地尔（Rogaine）作为防脱发药物，再比如去年Cell Reports曾报道抗真菌药物伊曲康唑（ITZ）可作为广谱性肠道病毒抑制剂而发挥作用[1]。如今这样的故事越来越普遍，无论工业界还是学术界都更加重视用已知药物去再定位（repositioning）新的靶点。近期自由撰稿人Nicola Nosengo在Nature杂志以“Can you teach old drugs new tricks?”为题论述了再定位药物的优缺点。


图片来源：Serge Bloch

从工业界角度出发，再定位药物研发兴起的真正动力自然是money的问题。一般来说，一个新药推向市场一般需要13-15年左右，平均研发资金需要20-30亿美元。但从上世纪70年代沙利度胺事件后，新药研发的投入产出比越来越高（如下图所示的倒摩尔定律Eroom's Law）。在这种大环境下，近几十年来投入市场的3000多个药物以及临床试验阶段毙掉的活性化合物则成为再定位药物待开发的处女地，这些药物或者活性化合物大部分都可以直接跳过临床I期，从而大大降低研发成本，并且后期副作用风险性也比较低。据估计这种再定位药物平均研发成本只有传统方法的1/10（约3亿美金），而研发周期甚至可缩减至一半（6.5年）。


图片来源：J. W. Scannell et al. Nature Rev. Drug Discov., 11, 191–200 (2012); CyThera Pharmaceuticals

一些数字更能说明问题：2016年平均每月有30篇关于药物再定位的论文发表——这一数字是2011年的6倍；平均每年有3-4个专注于药物再定位的制药公司成立；进入审查阶段的再定位药物据估计可能会上升至新批准上市药物的1/3。著名医药研究智库FasterCures高级研究员Bernard Munos认为，可以被再定位的上市药物大概在75%左右。但由于临床II期和III期一般要淘汰40%-68%的药物，加上专利到期产生的经济壁垒也会让制药公司止步，所以实际操作上这个数字要少得多。而前辉瑞研发部负责人John LaMattina更是认为可行性没问题并不等于可以为公司赚钱。

那么再定位药物有哪些来源呢？由于高安全性和高认知度并且价格低廉，非专利药物是最早用于再定位药物研发的对象，而更为吸引人的一点是，FDA允许这类再定位药物申请新专利或者3年的独家上市许可。新成立的再定位药物研发公司Biovista就是基于科技论文和专利文献的大数据分析，建立各个疾病的细胞通路网络，并绘制已知药物及其分子作用机制以及它们基因层面的关联。“一个药物与某种疾病的关联越多，成为再定位药物的候选药物的可能性越高”，基于此理论，该公司发现俄罗斯生产上市的抗抑郁药物pirlindole可以成为治疗多种硬化症的潜在药物，小鼠模型已经证明该药物可以延缓该疾病的恶化。目前该药物已经注册专利。

另一个再定位药物的发现方法是基于临床医生的观察实践。牵头成立了世界首个再定位药物研究中心之一的以色列Ariel大学教授Moshe Rogosnitzky认为，每个已知的上市药物大概有20个左右的新用途，其中2/3是被药剂师发现并应用，但这些应用并不广泛为人所知，因为临床医生发表这些结果非常困难。该研究中心计划明年7月开展原本用于心绞痛的dipyridamine的再定位研究，新的用途是治疗眼疾。（这不禁让小编想起去年英国一些医生呼吁将罗氏癌症药物Avastin用于治疗衰退性眼障碍疾病[3]）

最后，那些过了临床I期却死在临床II期的活性化合物也是再定位药物的重要资源。但这类化合物一般很难被公司以外的研究人员发现。大部分情况下制药公司不会为放弃一个化合物而专门召开发布会。2000年在维也纳成立的一家叫做HM Pharma Consultancy的公司，如今就专注于猎取这种早期就被放弃的活性化合物。英国医学研究理事会（MRC）以及NIH下属国家转化科学促进中心（NCATS）也正在寻求与大型制药公司寻求学术层面的再定位药物研究合作。英国曼彻斯特大学科学家Jacky Smith发现一个原本用于胃灼热的化合物可以用于治疗慢性咳嗽。而NCATS在2013年花费1270万美元用于9个再定位药物研究，目前其中8个已经进入临床II期阶段，包括原本治疗牛皮癣的药物作为戒烟药物；一个失败的减肥药用于治疗酗酒；一个失败的抗癌药物用于治疗阿尔兹海默氏症。

当现在的努力转化为将来的成果时，小公司花费数百万美元就可以同传统制药大鳄形成竞争。但并非所有人都看好这一形势，新墨西哥大学生物信息学研究员Tudor Oprea认为并非那么简单。比如，人们可以忍受救命药物的副作用，但如果将这种药物再定位到慢性疾病的治疗，它的副作用就不能忽视了。另外，再定位药物研发的一大优势是可以跳过临床I期，但是如果某个研发的再定位药物用于另一个疾病时剂量需要增大，那么还是需要重新做临床I期研究，这样再定位药物研发就会失去其成本优势。LaMattina则认为当传统制药公司进行新化合物活性筛查时，一般会进行一系列靶标的筛查，“制药公司会忽略这样赚钱的机会？这太幼稚了，也只有根本不了解业界运作的学术界人士才会这么想。”（瞬间感觉被打脸了有木有？！图样图森破！）

也有人表示不同意见，认为大部分制药公司都各有各自专注的方向，将药物从他们擅长的领域再定位到其他领域，他们并没有精力或者不擅长于此类研究，而且大型制药公司更愿意通过合作来从其他角度解决问题。加州大学生物信息学者Atul Butte认为再定位药物研究是新药研发的一个补充而非替代，“现代医药学让人们意识到同一疾病可能有许多亚型，大部分制药公司并没有那么多精力去对付所有的亚型。”

从长期看，再定位药物的研发一定会对传统制药公司产生影响，不过小编认为，对于起步较晚实力较弱的中国制药企业，这的确是一个新的思路。