生物等效性试验可借鉴台湾

根据此前发布的《海峡两岸医药卫生合作协议》，大陆药品注册申请人可以委托4家台湾医院，按照两岸有关监管要求，开展药物临床试验，符合要求的临床试验数据可用于在大陆申报药品注册。在仿制药一致性评价工作快速推进的背景下，如何借鉴台湾药品审评注册经验，另辟蹊径，探索开展一致性评价的可能，引起了不少企业的关注。

台湾BE法规

仿制药在台湾地区被称为“学名药”，1987年11月《药品生体可用率（BA、生物利用度）及生体相等型（BE、生物等效性）试验基准》（简称《基准》）发布，揭开了台湾地区仿制药一致性评价的大幕。

《基准》要求，1983年列入“监视新药成分”的药品，其仿制药如属于非经血管内给药，且能发生全身性作用，在上市前必须检测并提交生物等效性人体试验研究报告；已上市的治疗浓度狭窄，或可能生物利用度存疑的药品，要求追加执行生物等效性试验。

事实上，台湾的BE法规主要参考欧美，并考虑产业结构实际情况做了必要调整：欧盟要求受试者样本数量至少≥12例，并选择18岁以上、BMI18.5～30kg/m2的健康受试者；美国要求受试者样本数量至少≥24例（可接受的预试验BE结果至少12人），并选择18岁以上健康志愿者，依照药物使用对象考虑性别、年龄及种族等因素入组；台湾地区要求受试者样本数量至少≥12例，受试者选择20岁以上健康成年人志愿者，可考虑性别、年纪及种族等因素。

中国台湾社团法人台湾药物品质协会理事长鲍力恒博士表示，虽然制度要求最少12个受试者，但基本都在20个左右，18个、24个或者36个比较常见，人数须参照样本量确定。“批量方面，大小批量不同会导致制剂工艺变异度的巨大差异。过去，台湾做一致性评价可以用小批量，但现在法规要求，做BE的批量必须是将来生产批量的1/10，或至少10万颗，哪个更大就选哪一个。曾有企业已经准备上临床做一致性评价，结果BE的批量只做了2万颗，实际将来生产批量远大于100万颗。临床做得再好，批量就不合规。”

先看产品分类

选择在台湾开展一致性评价，需要格外重视两岸监管制度的差异。曾参与台湾地区药物临床研究的药企注册人员对《医药经济报》记者坦言，大陆的品种拿到台湾做一致性评价，首先要看产品的成分剂型被归到哪一类，分类不同，提交的资料和报备程序也不同。

他说：“CFDA新药分类强调‘全球新’，台湾则是‘台湾新’，以在台湾是否上市来归类是不是创新药。所以在台湾做BE，如果企业的品种不算仿制药，除机构伦理委员会同意外，还必须台湾FDA申请核准才能执行。如果企业的品种属于仿制药，只要找到合规的临床试验机构以及合格的医师，经过机构伦理委员会同意，即可开展。”

目前，台湾的药品分类主要遵循《台湾药事法》，分为新药和仿制药。其中，第七条对新药的定义是“台湾地区经卫生主管部门审查认定属于新成分、新疗效复方或新使用途径制剂的药品。”《台湾查验登记审查准则》第四条明确，“仿制药系指与台湾地区已核准的药品具有同成分、同剂型、同剂量、同疗效的制剂。”

试验医院选择

台湾的医院等级分医学中心（教学）、区域医院（教学/非教学）、地区医院（教学/非教学）、诊所（非教学）四大类，与大陆一、二、三级医院的划分有所区别。《台湾医疗法》第78条规定要求：为了提高台湾地区医疗技术水准或疾病预防需要，教学医院经拟定计划，报请主管部门核准，或经主管部门委托者，可以施行人体试验；非教学医院不得施行人体试验，若医疗机构确有特殊专长，经主管部门同意者则允许施行人体试验。

由此可见，在台湾，只要有教学功能的医院就可以开展各期临床试验，因此可以做一致性评价的医院数量超过50家。上述药企注册人员指出：“虽然大陆基于数据互认，只认可了4家机构。但从成本角度考虑，BE预试验部分可以在其他医院做，因为主要涉及企业产品处方工艺调整以及推算主试验病例数。主试验可再选择这4家大医院，因为大医院伦理审查周期比较长，临床试验费用也较贵。以12例预试验为例，如果其他医院需要为一个健康志愿者支付3万元左右，在大医院可能就需要5万元左右。”

另据记者了解，在CFDA认可的4家医院中，台大医院和长庚医院主要聚焦新药注册和临床研究，荣民总医院和三军总医院有比较丰富的一致性评价经验，除常规药物的一致性评价，肿瘤类仿制药，如大肠直肠肿瘤、头颈部肿瘤、乳房肿瘤、脑瘤、血癌等药物，涉及复杂肿瘤病人的药物一致性评价经验也相当丰富。

慎选参比制剂

一致性评价最困惑的参比制剂选择问题，也是部分大陆药企考虑借道台湾做BE的重要原因。以阿托伐他汀为例，美国FDA《橙皮书》要求参比制剂为美国辉瑞原研品种，该品种在大陆地区并未上市，而在台湾地区则属于上市的原研药品，类似情况还有很多。

钛翔生物科技有限公司执行董事江庭谊表示，台湾的规定非常明确，列入“监视新药成分”的药品，对照药品应当选择有资料证明是原研产品，或卫生主管机关核准上市的第一家产品；未列入“监视新药成分”的药品，应选择原研产品，或已知生物利用度的台湾地区市售品，或与原研产品生物等效或证明临床有效性的产品。

她说：“参比制剂如存在地产化产品同品牌但不同制造工厂的，应当提供足以佐证参比制剂质量的相关数据。台湾地区进口药品审批周期和程序更快捷，只要取得人体试验委员会核准函，并附临床试验计划书和受试者同意书，向台湾FDA提出进口申请，一个月内就能完成。”

值得注意的是，台湾地区临床试验数据可获美国及欧盟认可，因此在台湾开展临床试验还有利于在欧美和国内同步申报。“需要注意的是，参比制剂的选择。欧洲和美国参比制剂通常有所不同，台湾的上市产品，欧洲产品就是欧洲的厂家，美国产品就是美国的厂家，但选了欧洲的厂家，美国不能申报，选了美国的厂家，欧洲不能申报，希望‘双报’的品种需要提前做好规划。”江庭谊指出。