“溶出”还是“BE”，何为临床疗效“金标准”

《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》规定：“应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。”
一时间业界出现了“溶出派”和“BE派”两大阵营的对峙，“究竟谁才是临床疗效一致性的金标准”也引发了诸多探讨。在4月21-22日召开的第六届亚洲仿制药国际峰会上，多位业内专家就如何正确看待体外溶出与BE试验给出了各自的答案。

溶出试验还是BE试验

目前，国际上多采用BE试验作为仿制药物上市的批准证据。尽管体外溶出试验具有操作方便快捷、花费少、重现性好等优点，并且具备潜在的BE试验预测力，但其并不一定能真实反映体内生物等效性。
多位与会专家均表示，进行体外溶出试验最重要的目的在于提高体内BE试验的成功率。体外溶出一致，体内生物等效的概率会大大提高；体外溶出不一致，也可能会出现体内生物等效的情况。在对药物体内吸收机理足够了解的条件下，企业也可以在体外溶出不一致的情况下进入BE试验，最理想的情况是在进入BE试验之前就确保体外多条溶出曲线做到一致。
“四个溶出介质中，两个一致两个不一致，关键在于判断哪条溶出曲线更有预测力，具有什么样的生理含义。”某大学教授杨某认为，如果企业竭尽全力后发现溶出曲线依然存在不确定性，可以考虑进入BE试验。他强调，体外溶出只是人体生物等效的指标之一，每一种检测方法各有利弊，很难用单一的检测方法解决所有的问题，企业要善于利用各种工具组合起来解决不同的问题。
某医药开发有限公司董事长表示：“不要机械地理解为四条曲线，做得越多，进入BE试验的时候心里越有底，我鼓励企业尝试在各个介质条件下进行溶出试验，这是为我们自己好。”
此外，他还提示，要特别关注药物浓度-时间曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等关键指标的变异值，估算试验的偶然变异和制剂间的差异，有助于确定正式试验的样本例数，以便企业判断BE试验的相关预算。

BE试验豁免有难度

“仿制药和原研药在原料辅料、处方工艺方面的差异，设计不合理，试验执行等多种因素都可能造成BE试验失败。”对此，他建议企业多讨论、多交流，试验前要对暴露水平影响敏感因素进行预估和控制，预先演练试验过程，从而更好地磨合研究队伍，“依据预BE试验结果，对比原研药和仿制药的体外释放特点和体内药时曲线特点，理解药物吸收机理，明确限速步骤，同时对体内AUC、峰浓度、变异等影响分开讨论，进一步优化处方工艺。”
然而，无论从时间上还是资金上来看，BE试验都为企业带来了不小的压力。CFDA于4月8日下发的《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》规定，符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许采取体外溶出度方法进行一致性评价，具体品种名单由CFDA另行公布。
“这提示我们，有些药物是否可以通过体外足够多的试验尽量减少体内试验，达到豁免标准？”某大学药物制剂工程研究中心主任吴教授建议， 采取BCS1类药物首选申请BE豁免的策略，BCS3类药物在做好体外一致的情况下，特别是15min溶出大于85%的品种，应争取做到BE试验十拿九稳。
不过，某生物科技有限公司执行董事兼首席科学官王博士提出了疑问，“基于BCS1类的生物豁免需要满足三个条件，高溶解性和快速溶出相对较容易证明，关键是高渗透性，如果申报资料的英文说明书或者FDA生物等效性指导原则上标明该药物的绝对生物利用度是100%，是否还需要每家企业做渗透性验证试验？”
据一位熟悉国外仿制药研发的业内人士介绍，测定药物渗透性的试验难度很大，不容易找到具备相关仪器和技术的实验室，并且花费的成本与BE试验相差无几。“虽然FDA在2015年5月把生物等效豁免拓展至BCS3类药物，看上去口子更宽了，但借鉴其申请及批准BE试验豁免药物的实际经验，国内BE试验豁免落地还是存在一定的难度。”

评估风险很关键

在北京某生物公司CEO看来，不同品种本身的特性也为BE试验的成功与否带来了不确定性，比如有些品种只要能够控制批次之间的差异，通过BE试验的概率就很高；有些品种即使能够保证体外溶出一致，BE试验仍然存在很高的失败风险，所以企业应当首先考虑参比制剂确定、BE试验成功率较高的品种。“希望国内企业一方面可以积极主动参与一致性评价，另一方面借助行业协会的力量抱团形成统一的声音，解决进口替代和医保支付可及性的问题。”
据了解，在四条溶出曲线一致的情况下，美国市场一次性通过BE试验的成功率在50%左右，如果前期进行的预BE试验能够取得成功，正式BE试验成功率可以提高到80%。
有专家指出，即使把原研药与原研药进行比较，也会存在一定概率等效药品不等效的现象。为了避免这种情况，建议企业依据风险高低做好顶层设计，明确执行路径和关键步骤。“以往100%通过BE试验的现象不复存在了，企业要做好有可能会失败的心理准备。”