计算机模型预测药物的肝毒性

古人云：是药三分毒。当然实际情况中，各种药物的毒性千差万别。不可否认的是，现代科技创造出来的不少新药，虽然具有前所未有的疗效，但也往往由于人们缺乏足够的认识，它们也可能具有前所未有的毒性风险。
肝脏本身的职能就是从身体中清除各种药物，这使得这个器官首当其冲受到药物毒性风险的冲击。药物研发的一个最大的挑战是在进行人体试验之前搞清楚哪些候选药物有可能伤害肝脏。如今，科学家们已经开发出了一种计算机模型，通过比较候选药物和已知具有肝毒性的药物，来预测这种新药是否也可能有肝毒性。这项研究成果发表在《Chemical Research in Toxicology》上。（Computational Models for Human and Animal Hepatotoxicity with a Global Application Scope.  Chem. Res. Toxicol., DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00465）

赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）的Denis Mulliner说，多种生物途径都与肝毒性有关。确定肝毒性的标准方法是动物实验，但即使对动物无害的药物也不能保证对人一定无害。 “这特别难以预测，对患者来说也是一个大问题，”Mulliner说。即使经过很多次的人体临床试验后，有些药物也可能在上市之后才被发现有肝毒性，因为这种肝损坏可能仅偶尔发生，或需要很长的时间才逐渐发生。理想的情况是，如果科学家们可以在药物研发的初始阶段就排除有害的候选药物，就可避免后续对这些药物进行昂贵和费时的动物研究和人体临床试验，Mulliner说。因此，能预测药物潜在毒性的计算模型可以使药物开发更快、更便宜、更安全。

最早期的毒性测试模型只提供一个是或否的答案，Mulliner说。他想要一个能够提供更多信息的技术，包括该模型预测的置信概率。“有时我们得到的结果仅仅是‘不知道’，”他说，“这不是理想的答案，但它比错误地判断‘没问题’要好。”此外，现有的计算方法使用的化学数据库太小或太同质化，使其很难预测新的候选药物。
所以Mulliner的小组开发了一个模型，包含了高达3712种化合物的分子性质和肝毒性数据，这是之前的模型数据库的三倍以上。科学家们对这些数据进行了处理，并用之训练他们开发的模型，以寻找常见的化学和结构性质与某种特定类型毒性的关联。然后，他们用269种不在数据库中的化合物来测试这个模型，这些化合物都曾在动物实验中进行了肝毒性测试，该模型正确地识别了具有肝毒性化合物中的大部分，识别率达72％。以结构类似的四种曲坦类药物为例，只有Yohimbine没有肝毒性，Mulliner的模型成功地预测了哪些化合物有肝毒性，而哪个化合物没有（上图）。

研究人员已将这个数据库以及该模型的源代码共享，以使科学界“推进预测毒物学领域”的发展，Mulliner说。

维也纳大学的Gerhard Ecker对该模型的数据库质量印象深刻。“这是迄今为止我看到过的最大的数据集，”他说，“而且非常可靠。”