盘点美国FDA批准上市的转基因动植物生产的新药

美国FDA批准的生物药至少数以百计，这些生物药绝大多数是采用现代生物技术利用哺乳动物细胞或者原核细胞生产的，也有极少数是转基因动植物生产的。利用转基因动植物生产新药，这种技术或者行业在英文中有多种说法：如Pharming， molecular farming, molecular pharming和 biopharming等。Plant Biotechnology Journal在2015年10月份曾出了一期molecular farming专辑，专门刊发这方面的最新研究进展。

从下表可以看出(点击可看放大），美国FDA批准的上市的转基因动植物生产的新药，截至目前为止（2016年1月5日）总共只有区区4种，其中转基因动物生产的新药有三种，而转基因植物（严格的说是转基因植物细胞）生产的新药只有一种。FDA批准的第一种转基因动物生产的新药是ATryn, 其活性成分为重组人抗凝血酶Ⅲ，用于预防和控制遗传性抗凝血酶缺乏症患者在手术中或分娩时可能出现的凝血状况，生产商是籍籍无名的位于美国波士顿地区（Framingham）的rEVO Biologics。该公司此前名字为GTC Biotherapeutics, 而这个公司的前身就是著名的健赞 (Genzyme)早在1993年就成立的子公司： Genzyme Transgenics。从名字也可以看出, 该公司在成立之初就专注于利用转基因动物生产新药。这家公司在2002年更名为上述的GTC Biotherapeutics，从健赞彻底分开，成为一家独立生物技术公司。这家公司独立以后似乎发展缓慢，自从2009年FDA批准其唯一的上述上市产品ATryn后（该药2006年在欧盟获批上市），迄今再没有任何新产品上市，连该公司想扩大的ATryn的新适应症也一直没有获批。需要说明的是： 当年健赞之所以选择采用转基因山羊，是由于和牛相比山羊繁育更快，和兔等动物相比山羊的乳汁分泌量更大。据报道，每只转基因山羊每年大约可以生产超过10万美元的ATryn。



时过5年之后的2014年才有第二种转基因动物生产的新药Ruconest获批，这也是第一种重组 C1 酯酶抑制剂，用于治疗成人及青少年遗传性血管性水肿 (HAE) 患者急性发作，是荷兰的Pharming Group NV公司生产的。Ruconest是由转基因兔生产的，和转基因山羊生产的ATryn类似，这两种蛋白药都分泌在转基因动物的乳汁中，这也使蛋白纯化更加方便。

2015年批准的Kanuma，则是由转基因鸡的鸡蛋生产的，由于这个新药刚批不久，中文媒体报道不少，本文不再赘述。但是特别值得一提的是：Kanuma的适应症是儿童溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，这是一种儿童罕见病，其生厂商亚力兄(Alexion), 也因此获得了一张优先评审券(PRV)，毫无疑问，这个“券”要远比我们日常生活中用到的任何一种券都要贵的多，按照现在的市场行情，这个PRV如果转让的话，可以卖几亿美元。另外需要强调的是：上述三种转基因动物和FDA在2015年批准的转基因食用三文鱼不同，这些转基因动物（包括乳汁和鸡蛋）只能用来生产上述蛋白药品，都不允许食用，并且为了尽量降低生态风险，这些动物都在严格监管的相对封闭条件下饲养。事实上，这些转基因身价很高，即使允许食用，也没多少人吃得起，比如上述的转基因山羊每年可以为rEVO Biologics创造超过10万美元的产值，另外生产Kanuma也可谓是真正的洋鸡中的战斗机，尽管知名孤儿药研发公司亚力兄尚未公布Kanuma的售价，但据专业分析人士估计每个病人每年需要花费超过30万美元，因此，这些转基因鸡下的蛋显然就跟着很值钱了，堪比金蛋啊。

而2012年批准的Elelyso是在美国上市的第一个也是迄今唯一一个转基因植物生产的新药。主要成分是葡糖脑苷脂酶，用于治疗1型戈谢病。

上述四种药至少有以下共同特点：1）都是蛋白质；2）其适应症都是罕见病，因此这些药也都获得FDA的孤儿药资格；3）基本都是采用酶替代疗法（ERT）, 尽管Ruconest不是酶，但是其替代机理是类似的。简单的说，这些适应症都是由于缺乏某个单一基因表达的蛋白（酶），而这些蛋白药就是要持续补充这些人体必需的蛋白，所以患者需要终身用药。上述适应症以后有望可以采用基因疗法来治疗，从而可以一针定终生，或者大大减少用药频率。

在转基因植物中，目前研究最多、技术最为成熟的当属烟叶了。一个重要原因就是烟叶易被烟草花叶病毒感染，而目标基因则可以插入到病毒载体中，蛋白药也从而可以在烟叶中表达。在美国现在有多家公司采用转基因烟叶生产试验性新药，其中包括Medicargo和Mapp Biopharmaceutical两家公司，这些公司从烟叶种植到最后蛋白纯化整个生产过程都基本 实现了自动化，可以实现工业化大规模生产目标蛋白药物。Medicargo是一家总部位于加拿大魁北克市并在加拿大上市的生物公司，其在美国的分公司主要从事生产和研发，主要研发新型流感疫苗，该公司曾在2013年H7N9禽流感出现时采用烟叶快速生产出H7N9禽流感新型试验性疫苗。但是烟叶能生产出生物药这一点被普通大众所广知，很大程度上得益于美国加州的Mapp Biopharmaceutical公司，在2014年埃博拉病毒施虐时，该公司的试验性新药曾治好了在非洲利比亚感染了埃博拉病毒的两位美国人，这个尚未获批上市的新药就是Zmapp， 这是埃博拉病毒的中和性抗体，就是在转基因烟叶中生产的。通过全世界主流媒体持续长达几个月的连篇累牍的跟踪报道，转基因烟叶乃至整个molecular farming领域都被普通大众所知，这也可以说是对该领域的一次免费大广告，从而也带动了该领域的发展和吸引到更多投资。另外值得一提是: 一种在转基因烟叶中生产的HIV病毒中和单克隆抗体(P2G12)已在德国获得GMP批件用于临床试验。该单抗药的I期临床试验已在英国完成。

在转基因动物生产的抗体药也有不少重要进展，其中一种用于治疗胃肠道疾病的口服单抗药尤其令人瞩目。位于波士顿地区(Lexington)的Avaxin Biologics的Avaximab-TNF口服单抗药已经完成了I期临床试验，这个单抗药就是转基因奶牛生产的。目前全球范围内都没有任何一种口服蛋白药物上市，而口服单抗药即使处于临床阶段的也为数极少，所以这方面的进展值得关注。

转基因动植物生产的新药和大规模细胞培养技术相比有许多优缺点，其缺点随着技术进步会逐渐减少。转基因动植物生产的新药尤其适合需求量不大的用于罕见病的孤儿药。孤儿药在欧美日益火爆，在这样的大背景下，加上转基因动植物技术的日益成熟，相信molecular farming在未来会有更好的明天。在生物医药投资领域日益“钱多项目少”的今天，molecular farming这个领域也许值得投资者关注。事实上，上述的Avaxin Biologics在天使轮融资过程中就有十几家天使投资公司投资该公司的Avaximab-TNF项目。