新药研发杂论之一：新药研发的成功率

新药研发人员应该意识到，新药研发是一个失败率极高的行为，保持一种悲观的心态不是什么坏事。至少，我们应该明白各个环节的风险。那么，我们应该如何考量新药研发成败的关键因素呢？本篇的主要内容主要讲述一下新药研发的成功率。

国内新药研发现状

现在国家大力倡导创业创新，这不，才刚刚结束“全国大众创业万众创新活动周”（双创周），各种新药的投资活动搞得如火如荼。上半年，我们被一致性评价折磨的死去活来，到了下半年，大家开始缓过神来了，创新药的研发又被大家热议起来了。
笔者经常与业内人士聊起目前中国的新药研发状况。有两种现象在国内普遍存在：第一种，大家觉得仿制药在政策的影响下停滞不前，那就上马搞创新药吧，甚至他们连真正的新药研发流程都没搞清楚，怎么能保证新药的成功率；第二种，对于刚接触新药研发的企业，即使他们知道新药研发是一个高风险的事情，他们依然对自己的产品保持非常乐观的态度，三个在研项目必须得成功两个才能对得起他们的投资。我们对生活需要保持乐观的心态，但对新药研发，你要是乐观，我也只能说你心态真好！

新药研发成功率不容乐观

大家都知道新药成功率低，对于各个研发阶段，不同的适应症及治疗领域有哪些具体的区别，大家并不一定都明白的。这些宏观数据对于立项和风险控制都是非常必要的。
今年6月，BIO（Biotechnology Innovation Organization）,Biomedtracker, AMPLION等三个机构联合出品了《Clinical Development Success Rates 2006-2015》，对2006-2015年临床阶段的在研新药进行了成功率的统计与分析。接下来我就简单地抛个砖：
不同阶段新药研发成功率统计，临床I期的成功率在63.2%，应该在我们可接受范围之内。而II期临床成功率低到30.7%，这个也不难理解，I期往往只是安全性评价，II期才是验证药物是否有效的分水岭，可见在临床研发阶段中II期极为重要。从临床I期到最后通过批准上市的总成功率仅为9.6%，10个进入临床的药物，仅有1个能最终上市。如果一个还在药物发现或成药性研究阶段的项目呢，很难想象其成功率能达到多少，又或许根本还不能用成功率来表示！
从进入临床开始到最终批准，对于不同治疗领域新药研发成功率，排名第一的血液病研发成功率达26.1%。排名第二的抗感染药物，可能是因为抗菌、抗病毒药物的体外试验数据容易转化成人体试验数据，病理机制相对简单。低于平均水平的有4个治疗领域，分别为神经类、心血管类、精神类和肿瘤类。这四大领域临床成功率最低，也是临床需求最迫切的领域。
临床I期的成功率在53.9%-84.8%这样的一个范围。由于临床I期对于适应症的划分尚不够明确，所以分类统计数据不够精确。
不同适应症药物在临床II期和III期成功率中，抗肿瘤药物均低于平均值，这也从侧面说明了为什么肿瘤项目的估值比其他项目要高。我们可以看到各治疗领域在III期阶段比II期阶段都有很大的提升，平均成功利率已经超过了50%，很多适应症的成功率已经非常不错了。这说明了什么？如果你的项目跨越了II期，这时候项目的价值大大升高，这也解释了为什么跨国制药巨头会化大价钱买II期临床已经完成的项目，这种例子比比皆是，如Gilead花了110亿美元买了索非布韦，之后大获成功。
比较肿瘤药物和非肿瘤药物，从I期临床到上市研发成功率低一半。这些宏观的数据，不仅对研发很重要，对BD部门的人同样很重要，拿到一个项目，可以根据项目所处的阶段及其成功率，大致判断其风险和价值。

在抗肿瘤领域中，血液肿瘤药物在Phase III 的成功率还不错，而胰腺癌的成功率最低。如果你是一个肿瘤项目开发团队的负责人，该如何立项？该如何规划在研项目？该如何评估项目的价值？我想，至少你应该知道一下各种细分领域里面的成败有几何吧？任何时候，你都需要check and balance, 做到心里有数。如果现在有一个通过Phase II的胰腺癌项目摆在你面前，你就不能按照平均成功率来评估。
通过上面的数据，我们大致了解了新药研发各个阶段的成功率，以及各个大的治疗领域的成功率。这是一个非常宏观的景象，有各种各样的数据和专业文献来描述各个阶段成功率的统计方法，数据有所不同，但趋势都是大同小异的。
 

项目合作提高新药研发成功率

上文提到，对于成功率的统计方法有诸多方式。下面的一种方法是非常有意思，且值得关注的。这是来自于Nature Reviews Drug Discovery的分析文章《Trends in clinical successrates》。可以看出，合作项目的成功率是远远高于独立项目的。所以，跨国制药巨头都是非常注重BD部门。所幸的是，国内的药企也在慢慢注重这方面的工作。新药研发的风险非常高，合作开发是风险管控的一种有效方式。

图8：合作项目与非合作项目的成功率对比
新药研发失败案例

我们总是对这些成功的例子津津乐道，对失败的案列却了解不足。比如Infinity Pharmaceuticals的Duvelisib，艾伯维2014年9月以8.05亿美元的总价收购了Infinity制药公司的血液肿瘤药Duvelisib，预先支付了2.75亿美元首付款，后续还需支付5.3亿美元里程金。而今年6月14日Infinity公布了临床II期结果，接受Duvelisib单药治疗的129例晚期惰性非霍奇金淋巴瘤患者总应答率为46%，远不如吉利德的Zydelig。其后果是艾伯维终止合作并暂停研究，Infinity直接裁减46名科研人员，占总员工数的21%，股价暴跌66%，“荣获”2016年上半年十大悲剧药。
此前，Infinity的项目运行就不太顺利，有希望的项目连连折戟沉沙，如胰腺癌项目saridegib和治疗NSCLS的retaspimycin（Hsp90 抑制剂）都倒在了临床II期中。这次Duvelisib又失败了，更是雪上加霜，真的是替他“蓝瘦”，“香菇”啊! Infinity在8月的时候公布了2016年第二季度的财务报告，在报告中，Infinity称还是会在临床和药政方面做出努力。此外，还有一个实体瘤的项目 IPI-549。不知道Infinity是否能打一个战役？我们拭目以待。

结语

最后，我想用一张图来重温一下新药研发历程。图片来自PhRMA出品的报告《Biopharmaceutical Research & Development: The Process Behind New Medicines》。我非常喜欢这个图，这个图形象地描述了新药研发就是一个大浪淘沙的过程，走到最后的都是“优中选优”、“万里挑一”的项目。所以，如果您的项目还在进行备选化合物的合成与筛选，那么请不要报以太大的希望。当然，该做的事情还是要做的。