小型创新药公司投资秘籍
临床试验结果最终决定着小型创新药生物技术公司的命运，Puma生物技术公司案例为典型代表之一。2014年7月23日该公司公布了抗癌新药来那替尼Ⅲ期临床研究（ExteNET）的积极中期数据，股价暴涨220%。然而2015年5月14日,Ⅲ期临床研究（ExteNET）公布,最终数据低于预期。继当天股价猛跌18%之后，截至9月4日该公司股价累计跌幅达60%，市值停留在29.1亿美元。
自2011年建立以来，该公司于上市前募集风险投资6461万美元，并两次在股市募资，分别为1.292亿和2.052亿美元，共计资金近4亿美元。按目前近30亿美元的市值计算，短短不到4年资本增值了7倍多，创造了投资神话。算上股价大跌在内，Puma生物技术公司仍然为投资者带来了巨额回报。
Puma生物技术公司是如何获得如此成功？年报显示，该公司产品线仅有一个在研新药项目，为2011年从辉瑞收购的HER2小分子不可逆抑制剂来那替尼及其后备化合物，仅一个HER2小分子不可逆抑制剂支持其约30亿美元的市值，是资本泡沫还是物有所值？
HER2抑制剂需求未满足
如果说针对费城染色体（Bcr-Abl）的伊马替尼是治疗效果最好的靶向药物，那么针对HER2的曲妥珠单抗则是用药人数最多的靶向药物。目前已上市销售的HER2抑制剂分别为曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1，2014年全球总销售额近百亿美元。
最早上市的曲妥珠单抗广泛用于HER2阳性的胃癌和乳腺癌患者。临床研究显示，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，手术后使用曲妥珠单抗与化疗联用进行辅助治疗，可将10年的无病生存率从62.2%增加到73.7%；同时，对于HER2阳性转移性乳腺癌患者，化疗联合曲妥珠单抗将单纯化疗治疗OS从20.3个月提高到25.1个月（P＜0.01）。作为治疗指南中的标准疗法的重要组分，曲妥珠单抗是目前使用最广泛的HER2抑制剂，2014年全球销售额达到66亿美元。
拉帕替尼作为首个小分子抑制剂于2007年首次上市，目前应用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗，主要针对曲妥珠单抗耐药患者。上市后进行的多个用以扩展适应症的临床试验均未取得成功，因此其销售额远低于预期。随着帕妥珠单抗和T-DM1的上市，拉帕替尼的销售额甚至开始下降。
帕妥珠单抗能阻止HER2与其它HER受体的杂二聚。因此作为曲妥珠单抗的补充，帕妥珠单抗目前作为一线用药与前者联用治疗转移性乳腺癌患者，其临床结果远超预期：用药组的生存期为56.5个月，而对照剂组为40.8个月。
T-DM1作为第一个上市的ADC（抗体药物偶联物）药物，主要应用于曲妥珠单抗耐药患者的二线治疗。虽然今年公布的作为一线治疗用药的临床研究结果未显示出优势，但其作为二线用药优于拉帕替尼和卡培他滨联合用药治疗方案。
尽管4个HER2抑制剂能有效延缓乳腺癌病人的生存时间，但每年仍有数万乳腺癌病人死亡。临床需要进一步延长病人生存期的新药，使早期病人的无病生存期和晚期病人的生存期进一步延长。在不能彻底治愈肿瘤的情况下，肿瘤医师希望可以通过使用更多新药来延长病人的生存时间。因此，这个领域仍有未被满足的临床需求。
来那替尼市场潜力
那么，作为第五个上市的HER2抑制剂，来那替尼是否还有市场空间来满足上述的临床需求呢？
这首先得从来那替尼的Ⅲ期临床研究（ExteNET）说起。这是一项与安慰剂对照的双盲研究，在2812例早期HER2阳性乳腺癌患者中开展，这些患者已接受手术以及曲妥珠单抗治疗。患者在完成曲妥珠单抗治疗后，随机分配接受为期一年的来那替尼或安慰剂进行辅助治疗，随访期两年。该研究以无浸润性疾病生存（iDFS）为主要终点。
来那替尼作为口服不可逆HER2和EGFR激酶小分子抑制剂，依据其自身双靶点抑制和不可逆抑制的特点，吸取了拉帕替尼在辅助治疗中与曲妥珠单抗联用副作用高的教训及帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用成功的经验，采用曲妥珠单抗用药后再进行给药，这样既节省了临床研究的费用，同时也降低了潜在的副作用，其瞄准了竞争不是很激烈而患者最多的早期HER2阳性乳腺癌这一市场。
ExteNET研究结果显示：2年的无浸润性疾病生存率（iDFS）绝对差值提高为2.3%，其中HR阳性患者获益更加显著，绝对差值提高为4.2%。
据此临床数据，预期来那替尼将于2016年申请上市。如果能够作为曲妥珠单抗的辅助用药被列为早期HER2阳性乳腺癌患者的标准疗法，预期销售峰值为10亿～30亿美元。
多赢的交易
Puma生物技术公司的成功主要归功于CEO Alan H. Auerbach的慧眼识金。
早年Auerbach作为美国富国银行的一名生物技术行业分析师，在评估开发抗癌药的中小型生物技术公司时，他就注意到一些在研癌症药物被一些制药公司弃在一旁，理由要么是药企没有足够的资源开发所有药物，要么是预估这些药物的销售潜力太小。来那替尼正是其中之一。
来那替尼是惠氏公司开发的小分子HER2抑制剂，于2003年进入临床阶段，开展了包括转移性乳腺癌一线用药、二线用药、辅助治疗等多个临床试验。
由于首个小分子HER2抑制剂（拉帕替尼）上市后销售额远低于预期，而且在扩展适应症方面的努力也连续遭遇失败，包括来那替尼在内的后续小分子HER2抑制剂的开发因此蒙上了阴影。随着2010年惠氏公司被辉瑞收购，对于是否应该继续投入巨资完成临床试验更是举棋不定。
Puma生物技术公司的适时出现为辉瑞解决了这个难题。2011年二者达成协议：Puma生物技术公司获得来那替尼的后续开发许可，而辉瑞公司将获得上市后13%～17%的销售分成。这个交易将此项目的后续开发风险完全转嫁到Puma生物技术公司及其投资人，辉瑞则彻底摆脱了该项目的开发和投入，同时如该项目获得成功还将因此获得不小的收益。
目前结果来看，来那替尼已经为Puma生物技术公司的投资者带来了重大的收益，未来上市后也将为辉瑞带来可观的收入，同时为早期乳腺癌患者带来生存的获益，这笔交易将为三方都带来好处。
中国新药研发如何规避风险
新药研发高投入、长周期和高度的不确定性等特点，决定了Puma生物技术公司的神话还将继续。可喜的是，近年来中国也出现越来越多同类开发策略的企业，如获得罗氏公司葡萄糖激酶激活剂开发许可的华领医药，以及获得圣诺非公司多个分子开发许可的再鼎医药等。利用中国临床资源丰富、临床开发成本相对较低、市场巨大等优势，以中国临床研究结果为基础，再进行全球开发的策略有可能取得巨大的成功。
CDE最近出台的一系列举措，鼓励创新（创新药特殊通道审评以及肿瘤药临床试验备案制试点等）、规范临床试验，对于小型富有活力的创新药公司尤其利好。
同时，也需要看到其中蕴藏的巨大风险，而通过以下3种途径，可以在一定程度上规避风险，以提高成功率：
1）首先是专业与细致的项目评估。这种评估包括靶点的选择、适应症及联合用药的确定等，须经过具有国内外新药开发经验及教训的专业团队进行。
其中，对临床后期的方案与关键节点（pivotal point）的设定至关重要，所以团队中临床专家或团队外聘临床顾问的作用尤为关键。
此外，由于越来越多的药物开发需要针对适应症及患者进一步细分，因此设计好一个精准的患者筛选策略及相应的生物标志物，对于此类药物的开发也起到非常关键的作用。
2）其次是精准的风险控制机制。由于后期临床的巨额投入，如何设计风险机制，从而获得多赢的结果，在很多程度上关系到引进合作开发品种的成败。因此，合作条款尤其是里程碑的设定，涉及技术与财务两个方面，需要在新药项目转让方面有经验的人，以更加开放及创新的思维，根据每个项目的特点进行设定。
3）娴熟的融资与资本运作能力。创新药的开发是“长跑”，需要在不同阶段补充能量，而资本市场则是重要的能量来源之一。纵观全球，尤其是近年来，每个小型创新药公司背后都有资本的影子。然而，水能载舟，亦能覆舟。融资的时间、规模以及现金流的管理，对于小型创新药公司的成败起着至关重要的作用。因此，创业团队必须在具有专业技能的同时，对于资本有较强的驾驭能力，这样才能取得与投资人双赢的局面。
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