光环下的PD-1单克隆抗体抑制剂

　　PD-1单克隆抗体一直都是免疫治疗的热点，也是医药巨头竞争的前沿阵地。

　　1987年，法国研究者在T细胞表面发现了一种蛋白受体CTLA-4，几年后，研究人员发现了PD-1。2013年，《New York Times》和《Science》都将癌症免疫治疗评为重大突破。

　　备受瞩目

　　从1997年FDA批准的针对CD20的利妥昔单抗，到后来针对HER2、CD52、EGFR和VGFR的单抗，每一个单抗都是重磅炸弹。

　　2014年最热门的抗体当属百时美施贵宝（BMS）和默沙东（Merk）的针对免疫治疗的明星PD-1单抗，BMS的单抗在日本获批用于晚期黑色素瘤，Merk的单抗在美国获批用于治疗晚期黑色素瘤。罗氏的针对PD-1的配体PD-L1的抗体也处于临床试验中，很快也会获批用于临床；阿斯利康的MEDI4736是PD-L1抗体，该公司在该领域已经落后于默沙东、百时美施贵宝和罗氏，面临的挑战较大，但未来仍有机会。

　　PD-1抗体的抗癌效果是前所未有的，该类药物一次次地在美国临床肿瘤年会上刮起黑色旋风。

　　根据目前的临床试验，PD-1抗体能控制约50%的皮肤癌病人的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人；对于顽固的非小细胞肺癌病人，也能对24%的病人起到控制效果。BMS最新的临床试验显示其PD-1单抗能使41%的患者存活超过一年。目前，利用PD-1抗体针对肾癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、血癌、头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床试验中。

　　未来市场

　　据全球畅销药数据统计，百时美施贵宝的易普利单抗（ipilimumab）2011年销售额为3.6亿美元，2012年销售额为7.1亿美元，2013年为9.6亿美元， 3年后，癌症免疫治疗有了新的明星产品，默沙东的pembrolizumab和百时美施贵宝的nivolumab就是其中的杰出代表。

　　2014年9月5日，默沙东宣布，该公司旗下Keytruda（pembrolizumab）成为FDA批准的首例PD-1单抗，该产品的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤。Pembrolizumab是一种新型人源化单抗，通过作用于PD-1提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤。根据临床I期数据，24%黑色素瘤患者在接受治疗之后体内的肿瘤大小出现缩小。

　　2014年7月7日，百时美施贵宝的Opdivo（Nivolumab）获得PMDA批准在日本上市，主要用于治疗晚期黑色素瘤，成为首个获得主要监管机构批准的PD-1抑制剂。2014年8月，BMS宣布与Celgene合作开发免疫组合疗法，以求最大限度挖掘Nivolumab的潜力。2014年12月，FDA加速批准nivolumab（Opdivo, Bristol-Myers Squibb）用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。2015年3月4日，FDA批准了nivolumab用于治疗在经铂类为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。

　　随着2014年百时美施贵宝的全人IgG4抗体的nivolumab率先在日本登场，默沙东的Keytruda获得美国FDA批准，针对恶性肿瘤免疫治疗新靶点PD-1与其配体PD-L1的新药研发争夺随即进入白热化。作为当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术，嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）疗法已成为药品研发最热门的领域之一，也将成为各大医药巨头投资合作的大热点。

　　据花旗的深度报告，预测免疫治疗市场空间将达到350亿美元。未来10年，将会有超过60%的癌症患者接受免疫治疗。免疫治疗的良好疗效、广阔的市场空间，吸引着众多药企巨头投入其中。

　　有机构预测，2020年BMS的Nivolumab销售额为48.0亿美元；默沙东的pembrolizumab销售额为34.0亿美元；罗氏的MPDL3280A销售额为15.0亿美元；阿斯利康的MEDI4736销售额为12.0亿美元。4个产品销售额总计超过百亿美元，市场潜力巨大。

　　国内企业积极筹备

　　2015年卫计委重大新药创制专项已明确将PD-1、PD-L1等列为重要靶点，为今年国家重大新药创制专项新动向。

　　面对免疫治疗的热潮，国内相关企业也积极准备，通过投资、合作，布局单抗、生物治疗中心和免疫细胞冻存等环节。虽然距上市仍有很长一段时间，但免疫治疗的东风必将席卷国内肿瘤治疗市场。

　　目前国内已有许多公司或学术机构正在进行anti-PD1、anti-CTLA4单抗临床前研究，也有企业已进入申报临床阶段。值得关注的是：恒瑞PD-1单抗进入审批绿色通道，专家预测很快将取得临床批件；今年，泰州君实生物医药科技有限公司申报重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液；最近，百济宣布，其靶向PD-1单抗药BGB-A317获得突破性进展，已开始在澳大利亚多家医院进行Ⅰ期临床试验。

　　随着PD-1抑制剂类抗癌药研发管线的不断丰富和拓展，未来该领域还会有更多的药物上市，这将为肿瘤免疫治疗提供更多的用药选择。