小分子候选药“前传”

现代药物开发早已不是“神农尝百草”的模式。一是伦理上不允许，进入临床的药物不仅要有一定的患者受益根据，更得保证安全性。二是如果不进行一定的筛选，临床需要试验的化合物太多，将给招募病人带来很大的困难。三是如果临床药物未经筛选，失败率会很高，厂家从经济角度看也承受不起。
这里有几个概念需要明确：进入临床的药物叫做候选药物；寻找候选药物的研究过程叫做新药发现（drug discovery）；遴选上市药物、确定适应症、适用人群的临床研究叫做新药开发（drug development）。

药物分子其貌不扬，与数以亿计的已知分子看上去并无太大区别，在天文数字般的虚拟分子中更是沧海一粟。如果比较任何单一生物性质，药物分子也不一定是同系列分子中最好的。
药物性质最核心的特征是均衡性，即所有性质都达到一定标准，这个特性令新药的发现困难重重。因为药物分子和其它分子相貌接近，所以仅凭分子结构找出药物几乎不可能。因为要求性质平衡，所以每个候选分子必须所有性质都检测才能知道哪个能成药，所以药物的发现过程繁琐复杂。

高通量筛选

把每个已知化合物的每个性质都测一遍显然不现实，所以药物的发现有一个筛选流水线。流水线最上游的是最便宜、筛选通量最大的性质测试方法，下游是复杂、昂贵的测试方法。现在的研发模式以调控靶点蛋白的生物活性开头，通常要通过高通量筛选大量化合物（HTS）。
这只是形式上的最上游，实际上化合物库的设计已经排除了大量所谓非类药化合物，比如含有毒性基团如硫脲、代谢不稳定基团如酯基、违背“5规则”等预测药代性质规则的化合物一般不在化合物库里。这些原则在后面的优化阶段同样适用。化合物库一般是已知活性分子骨架或其类似结构的衍生物，所以能进入化合物库的都已经历好几轮淘汰。

找到苗头/先导化合物

HTS很难找到性质足够好的化合物，但通常能找到可以优化成药物分子水平的所谓苗头化合物（hits），和经过活性验证并且是可优化的先导化合物（leads）。
这些化合物需要复杂的优化过程才能选拔出药物分子。根据特定靶点的生理病理功能、内源性配体的结合强度等因素，靶向不同的靶点，配体要求的活性也不尽相同。
现在的优化技术一般可以把先导化合物提高100～1000倍活性，所以如果需要药物活性在1nM，先导物活性要在1uM左右。如果靶点的晶体结构已知，有时会大大提高优化效率，所以解析靶点蛋白的晶体结构是项目早期的一个重要工作。

其它性质的平衡优化

提高活性的同时还要平衡很多其它性质的优化。化合物的选择性、代谢稳定性等药代性质和活性几乎要同步优化。稍后需要去除一些常见的不良生物性质，如对解毒酶CYP抑制与诱导、对影响心肌电生理有干扰的hERG活性、基因毒性等。治疗疾病不同，对化合物性质的要求也不同。比如，癌症药物通常比减肥药物能容忍更多的设计缺陷。
当性质接近药物水平时，这些经过优化的化合物要在更复杂、更昂贵的短期、长期动物疗效（通常需要多剂量、多物种），细胞和整体动物水平的安全性、毒性等实验中测试。另外，药物分子的大规模合成（公斤级）问题也得解决。

机理的重要性提高

现代候选药物的一个重要特性是，动物实验的疗效来自目标靶点。虽然有很多成功药物的靶点未知，但是现在新药的发现过程和药监部门对药品性能要求的严格程度，令机理的重要性比以前要高。机理的重要性主要是对开发厂家而言，病人并不关心药物通过何种机理起效。
如果机理及其相关生物标记对厂家临床开发的病人选择、毒副反应的防止、非应答人群解释等非常有利，就能大大降低开发风险。所以，候选药物不仅要有剂量依赖性的动物活性，而且靶标组织的自由药物浓度也要足以抑制靶标蛋白，并且要有相关证据，通常是该蛋白下游的所谓生物标记在治疗剂量发生变化。

不该做的一概不做

最后，对于候选药物而言，不仅该做的事要做得很好，而且不该做的事必须一概不做。
这个化合物和靶点蛋白一般要有小于10nM的结合强度，和其它所有蛋白的结合强度要大于100nM，和hERG、CYP等有毒性后果蛋白的结合强度要更低。化合物必须能做成临床使用需要的剂型，在体内要足够稳定、分布合理、在标靶组织有足够的自由药物浓度。该化合物在动物模型要显示剂量依赖性疗效、疗效强度和化合物活性，以及靶点的功能与机理生物标记物变化相关，一般情况下要在大于10～30倍剂量时无安全性和毒性问题。这个化合物还必须能以较低成本大量生产。
并不是每个项目都能找到这样的化合物，最主要的障碍是活性/靶点组织浓度、生物标记、疗效三者之间的平行性。比如，一个化合物在动物模型有疗效，但一个无活性、或有活性但靶点组织浓度很低的类似物也同样有疗效，那么观察的疗效可能是假阳性。

结语<<<

即使是这样高度优化的化合物，进入临床的成功率依然很低，主要是因为现在的科技水平无法准确定义什么样的候选药物进入临床能获得100%成功。上面提到的那些标准虽然已经十分复杂，但还是远远不能预测临床表现。现在平均每60个候选药物有30个能通过GLP毒性实验进入临床研究，3个能最后上市，其中1个能成为公司赖以生存的明星药物。