辅酶 I 开启细胞损伤修复新篇章

　　19世纪，病理学之父鲁道夫·魏尔肖 （Rudolf L.K. Virchow，1821～1902）提出疾病的本质在于特定细胞的损伤。在临床治疗中，非靶向组织细胞受损是疾病并发症和不良反应发生的主要诱因，如药物接触部位、富集区域、代谢部位（如肝）、排泄部位（如肾）等非靶向组织的细胞损伤将容易引发更多的并发症和不良反应，影响临床治疗效果和患者生存质量。

　　随着人口素质和经济水平的提高，预防和修复细胞受损将是精准治疗需考虑的重要因素，参与细胞损伤修复的药物将具有极强的刚性需求。同时，伴随着基因组学、蛋白质组学和检测技术的快速发展，一些内源性物质对于细胞损伤的修复作用被发掘，其中辅酶I（NAD）是近年来医学界最关注的研究对象。

　　辅酶Ⅰ匮乏，细胞损伤重要诱因

　　辅酶Ⅰ（NAD），化学名烟酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸烟苷，在哺乳动物体内存在氧化型（NAD+）和还原型（NADH）两种状态，作为生物催化反应必不可少的辅酶，参与上千种生理反应，如细胞三羧酸循环（TCA）、脂肪β氧化、酒精代谢等过程，尤其在糖、脂肪、氨基酸等营养物质的代谢利用过程中担任十分关键的角色。

　　众所周知，能量代谢对全身细胞的正常生理功能有着极其重要的意义，特别是心肌、神经元等耗能大的细胞。临床上心功能不全症状大多与心肌能量不足密切相关，首都医科大学附属安贞医院副院长周玉杰表示，心力衰竭时主要的病理变化是心肌重构和心肌纤维化，心肌重构使单位重量心肌的毛细血管数量减少，氧弥散距离增大，心肌因而相对缺氧；此外，心力衰竭时心肌中ATP酶的活性可降低20％~40％，使心肌能量的利用发生障碍，心肌收缩力因而减弱；心力衰竭时还可能有线粒体结构异常，氧化磷酸化过程受损，线粒体中电子转运链复合物活性和ATP的产生均降低或减少。“众多辅酶类药物作为电子传递的载体，在心肌线粒体氧化磷酸化过程中发挥着重要的作用，参与ATP的合成和代谢。心力衰竭时由于存在明显的心肌能量代谢受损，因此，应根据患者不同情况，调控其心肌能量代谢。能量代谢各个环节的药物对于改善心力衰竭症状，均有一定效果。”

　　氧化型辅酶Ⅰ（NAD+，下文统称辅酶I）在线粒体内经过TCA循环中接受电子传递还原成还原型辅酶Ⅰ(NADH)，通过电子传递能够抑制自由基生成，增加谷胱甘肽含量，抑制细胞色素C从线粒体释放，维持线粒体的正常功能；作为电子传递链最重要的氢供体，1mol辅酶Ⅰ参与3mol ATP的生成，是细胞生命活动能量合成中最关键的辅酶。值得一提的是，辅酶Ⅰ(NAD)的抗氧化能力是辅酶类物质中最强的，强于辅酶Q10。另外，辅酶Ⅰ在体内的代谢物如辅酶Ⅱ、烟酰胺（NAM）、ADP核糖等物质在人体细胞能量代谢、氧化压力调节和信号通路传递方面意义重大。

　　辅酶Ⅰ匮乏是疾病发生和进展的重要因素之一。急性创伤、炎症、缺氧、辐射、化学毒物等因素会造成体内自由基大量增加，导致细胞DNA严重受损。为应对这种损伤，细胞内DNA修复酶PARP自动大量激活，它需持续消Ⅰ来进行修复，从而造成细胞内辅酶Ⅰ匮乏。直接后果是线粒体功能受到抑制，ATP生产减少，细胞能量不足，凋亡信号被激活并释放，最终细胞凋亡。同时其它NAD+依赖性酶（Sirtuins、CD38等）受到影响，信号通路受阻，细胞活力减弱，细胞正常生理功能被抑制，最终加速疾病发生或进展。

　　辅酶Ⅰ，理想的细胞损伤修复剂

　　随着国内外研究的深入，辅酶Ⅰ更多生理功能机制被揭示，其中最重要的发现是，它是NAD+依赖型ADP核糖基转移酶的唯一能利用的物质，这类酶将辅酶I作为底物分解成ADP核糖和烟酰胺（Nam），在不同细胞中发挥不同生理功能。这类酶在体内主要有三种： 1.ADP核糖基转移酶或聚核糖基聚合酶（PARP）,参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等；

　　2.环ADP核糖合成酶(cADPR synthases)环核糖聚合酶（cADP合酶），它是由一对细胞外酶组成，这对外酶就是熟悉的淋巴细胞抗原CD38和CD157，它们以辅酶Ⅰ为底物生成环ADP核糖——重要的钙信号（calcium signaling）信使，在钙稳态维持方面和免疫应答方面具有重要生理意义；

　　3.Ⅲ蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins，为一类组蛋白去乙酰化酶，在哺乳动物内有7种不同的亚型（SIRT1-SIRT7)，调节多种细胞功能，在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用。Sirtuins对代谢平衡的调节同样可以直接影响与代谢相关的各种疾病，如SIRT1在辅酶I的参与下调节组蛋白的乙酰化状态，对增强心脏耐受氧化应激反应、调节心肌能量代谢及抗衰老等起着重要作用。

　　在国内对还原型辅酶I（NADH）有着深厚学术造诣和研究成果的南方医科大学珠江医院肿瘤中心主任张积仁指出，NAD+和NADH的生理效应、生物代谢、药理作用等方面都存在差异性，迄今为止国外对于NADH的应用和研究已经十分成熟，而针对NAD的研究国内外还存在较大空白。“NADH药物在中国还没有上市，国内对NADH产品的相关研究仍处于比较局限的细分领域。不过，NAD产品在国内已经有企业生产并上市，未来辅酶领域的研究方向将进一步趋向于转化医学以及制备技术（提取、分离、纯化）的研究。”相关文献资料显示,还原型辅酶I在国外已率先被应用于治疗多种疾病，如改善帕金森氏综合征症状、减轻抑郁症状、改善慢性疲劳和免疫功能低下综合征等。大量临床应用未出现任何严重不良反应，被FDA批准作为营养补充剂进行使用。

　　值得注意的是，国内外对氧化型辅酶Ⅰ的研究也开始不断重视，并逐渐涌现出大量成果。2012年，澳大利亚研究人员发现在年龄增长过程中，累积的DNA氧化损伤会引起DNA修复酶PARP的过量表达，加剧组织内辅酶Ⅰ的消耗。组织细胞内的辅酶Ⅰ消耗会限制能量合成、DNA修复和基因信号传导等过程，在人体衰老过程中有着重要作用。大量研究发现，神经纤维、心肌细胞、肾脏细胞损伤过程中伴随着辅酶I含量显著降低。通过外源性补充可以恢复细胞内辅酶I的含量，进而降低因功能退化和缺血引起的神经纤维凋亡或氧化压力介导的心肌细胞或肾脏细胞凋亡。除此之外，在急性炎症情况下，辅酶Ⅰ会被大量释放到炎症组织，随着细胞外的辅酶Ⅰ浓度升高，免疫细胞会向炎症病灶聚集，提高免疫应答能力。细胞水平研究发现，辅酶Ⅰ可通过激活和促进先天免疫细胞成熟、产生抗炎因子和抑制调节性T细胞等作用，保护免疫细胞（如白细胞），调节机体免疫力。

　　辅酶I开启细胞损伤修复新篇章

　　基于大量基础医学研究证据，体外补充辅酶Ⅰ可有效提高细胞内辅酶Ⅰ含量，增强组织细胞代谢功能和抗氧化能力，有效抑制细胞损伤或凋亡，恢复细胞正常功能。作为细胞修复过程中的“引擎”和“燃料”，辅酶Ⅰ一方面被NAD+依赖性ADP核糖基转移酶用来启动修复细胞损伤的程序，促进细胞DNA修复、抑制细胞凋亡信号产生，另外一方面被用于促进营养物质代谢和ATP合成，为受损细胞提供充足的物质和能量，促进细胞恢复。同时，作为内源性物质，辅酶Ⅰ生物利用度高，不增加肝肾负担，是一种理想的细胞损伤修复剂。

　　通过查询CFDA药品数据库，发现以辅酶Ⅰ为单独成分的制剂只有一种——注射用辅酶Ⅰ。作为细胞代谢过程的必需物质和NAD+依赖性ADP核糖基转移酶的唯一能利于的物质，它具有促营养和能量代谢、抗细胞氧化损伤和调节免疫的三重功能，在临床上可以用于预防和治疗多种疾病，如减轻缺血再灌注损伤、抑制细胞凋亡、抵抗和修复辐射或化学药物毒性、增强机体免疫等作用；同时，作为内源性物质，注射用辅酶I生物利用度高，不增加肝肾负担，临床应用前景广阔。