肿瘤创新药中国势力

　　肿瘤是全球人类生命的主要危险，近年来在中国的发病率及致死率持续上升，已成为公共卫生系统的严重威胁。与此同时，精准医疗、肿瘤免疫治疗等新兴技术带来的突破性治疗革新让整个业界激动。

　　为此，在DIA年会“创新肿瘤治疗的突破性进展及对中国企业创新研发的展望”专题会议上，国内外制药企业、临床机构和药监审评部门的资深专家，以及报告者和听众间开展了一场别开生面的“头脑风暴”。

　　不同的思路、不同的战略、不同的策略在此汇聚，以全球肿瘤治疗的革命性进展之“经验为我用”，深入探讨中国不远将来如何能在全球创新中确立自己的地位和特点，更好地造福于中国乃至世界肿瘤患者。

　　［宏观］

　　全球趋势

　　周彩存：伴随诊断未来地位凸显

　　●从前，Ⅲ期临床是最重要的；现在，Ⅰ期临床研究更为重要。

　　●如果企业用原有的临床研究思路去做靶向药物的研究，那么获得的恐怕更多是失望。

　　●很多临床研究都是Biomarker驱动的研究，通过对Biomarker的检测招募到范围更小的病人，提高研究成功率。但Biomarker检测阴性并不完全代表这部分病人就不会从这个药物获益。作为药厂，不但要研发药物，还要研究相关Biomarker的检测，这就是伴随诊断，要建立自己的诊断标准。

　　●判断肿瘤进展的RECIST标准一般是针对化疗药物的，用于靶向药物不一定合适。

　　金太光：转化医学提升新药研发成功率

　　大量研究结果表明，大多数后期新药研发的失败是由于疗效不确定。究其原因，往往是因为对药物靶点和疾病生物学之间的关系缺乏了解，这也是运用传统研发模式的必然结果。由于基础和临床的脱节，早期临床和后期临床的脱节，传统的研发模式根本不能适应靶向药物的研发需求。

　　转化医学的介入为我们扭转低研发产出率这个不利局面提供了思路。转化医学是以患者需求为中心，在实验室与临床之间搭建一个双向转化的通道。

　　近年来，大型医药企业都在传统的药物研发中添加了转化医学理念，目的是提高新药研发的成功率，降低新药开发的成本。

　　［微观］

　　公司案例

　　鲁先平：“百姓用得起的新药”立足于原创研发能力

　　创新药物的研发具有重要性和紧迫性，研发创新药的目的是为了满足临床需求，提高可及性和可承受性。

　　在美国这样拥有全球最多的新型抗肿瘤药和健全医保体系的国家，肿瘤患者五年平均死亡率大概是10%，欧洲是25%，而创新机制药物缺乏、价格不可承受、医保体系缺失的中国则为50%。

　　2000年回国发展主要是看到生物科技日益受到国家重视的趋势，深圳微芯生物科技目前专注于原创小分子药物研发。其中,西达本胺作为全新作用机制的表观遗传调控剂已于去年获批上市。

　　肿瘤的发生发展具有肿瘤异质性、肿瘤细胞可塑性、肿瘤干细胞样、肿瘤免疫逃逸四个特点，这是我们目前无法治愈肿瘤的根本原因所在。而这四个障碍的关键调控就是通过表观遗传对染色质的重编程效应来实现对不同信号通路基因表达的改变。

　　表观遗传的重要不仅是因为它瞄准了肿瘤细胞本身，还通过调控肿瘤的微环境，有效地解决上述四个障碍。

　　西达本胺具有直接抑制血液及淋巴肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡，诱导并激活肿瘤细胞抗原特异(CD8 T细胞介导)和非特异（NK细胞介导）的抗肿瘤细胞免疫，抑制肿瘤细胞的表型转化及微环境的促耐药及促转移活性。

　　表观遗传研究史上的一个里程碑式的实验是2010年《Cell》杂志发表的一篇关于肺癌耐药性研究的文章，由于肿瘤异质性的存在或者某一组肿瘤干细胞样细胞的存在，它们对于靶向治疗不敏感，对于化疗不敏感，但是对于表观遗传调控剂则是敏感的，所以如果三种治疗联合使用的话，应该可以让患者的生存期显著延长。

　　于顺江：发展源于创新和国际化

　　恒瑞目前有近9000名员工，研发从早期开发到临床研究团队共1300人。公司正在从小分子仿制药向创新药企业过渡，从肿瘤领域逐渐延伸到更多疾病治疗领域。

　　恒瑞多年前通过“请进来”和“走出去”进行产业布局：引进国际化人才加强研发团队建设，通过与跨国药企的研发合作增强自身研发实力；将一些品种在美国、澳大利亚等欧美国家进行申报和开展临床研究，提高国际化水准。

　　恒瑞很重视品种立项。2005年，小分子抗肿瘤靶向药处于全球抗肿瘤药领域的前沿，恒瑞通过国际合作获得了阿帕替尼的开发权，产品在去年获批上市。在这个过程中，不但提高了国内临床医生的临床试验能力，恒瑞的临床试验结果也得到了国际同行认可。

　　创新的过程中不断和临床专家沟通，研发那些临床尚未被满足的需求，不断丰富肿瘤产品线，不但立足于小分子靶向药物，还不断向生物大分子迈进。

　　杨建新：新药研发一定要寻求差异化优势

　　公司成立之初，就立志要做就做全球最好的抗癌新药，在抗肿瘤药研发过程中筛选患者和寻求差异化优势非常重要。

　　我们在药物研发的每个阶段都进行检测，结果不好的就停掉，以最大限度地节省资源、少走弯路。如果国外最新的药物专利发表后，我们很快就能进行解析，并跟自己正在开发的药物进行对比，如果发现我们研发的新药没有国外的好，就坚决放弃，重新设计新的药物。

　　龚兆龙：逆向思维降低新药开发风险

　　肿瘤药中，超过50%的Ⅲ期临床试验的失败原因，在于参与临床试验的患者人群缺乏针对性。我们进行肿瘤药物研发的思路是倒过来的——从传统的从靶点出发改为从大量肿瘤病人的基因组大数据出发，厘清了患者、药物和基因之间的关系就是精准医疗。

　　在过去几年，我们建立了全球最大的肝癌原代细胞库，这些细胞株来源于中国肝癌病人，包含病人肿瘤组织的基因信息。我们可以用数百株细胞株评估药物的有效性，并根据对药物敏感的细胞株的肿瘤基因组大数据综合分析结果，针对其共同信号通路寻找生物标记物。

　　在后续的临床研究中，由于我们知道了药物在肿瘤病人中大致有效率，并有明确的生物标记物找到这些有效病人群体。因而可以预见，以患者基因组大数据出发的逆向思维指导的新药开发，将大大提高成功率，降低开发风险。

　　［支招］

　　经验与思考

　　彭健：研发公司需要有力的项目领导者

　　大型跨国公司的临床研发项目都有一个核心项目团队负责，其项目负责人作为领头人一般由医学人员承担，该项目团队是由注册、临床开发战略、医学事务、统计学、市场、临床运营、药理毒理、药学等方面专家组成的多功能协作团队，他们负责制定和评估产品临床开发路径、决策模式和研发风险及控制，进而对项目进行评估，判断产品是否值得开发。

　　企业在立项时一定要有一个清晰的适应证定位和开发模式：该肿瘤适应证的迫切临床需求是什么？支持这个适应证临床开发可能成功的依据是什么？临床开发潜在价值及临床获益的程度有多大？采取什么临床开发模式的上市速度最快、投入最小、风险最低、效率最高？每个开发模式有何风险？如何控制风险？这些都是核心问题。

　　杨志敏：企业应多关注 “雪中送炭”的品种

　　近年来，我国抗肿瘤药临床申报量处于一个相对稳定的高度，创新性也在不断增强，国内企业已经逐渐从改构产品转向新靶点和新机制的突破，针对全新靶点的小分子药、ADC、PD-1等品种亦有申报。

　　西达本胺以Ⅱ期临床数据获有条件批准，可以看出我们在审评创新药的过程中已经不再是机械地要求企业按照既往的老套路，完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验才能申报和获批，随着抗肿瘤药物治疗领域的研发创新、设计创新的不断推进，从审评角度也要采取创新的模式。

　　科技创新的结果应转化为患者的实际获益，以患者为核心、解决临床需求是研发需首要考虑的问题。建议企业充分关注疾病的流行病学数据对临床研究和评价的价值，重视基础研究并积极进行成果转化；高度关注生物标记物在临床研发各期的应用；善于积累和应用数据为模型和模拟做准备，提高研发的可预测性；充分借鉴同类产品及国外的研究数据，重视上市后的安全性监测。

　　从评价者的角度，针对“雪中送炭”、“锦上添花”和“百花齐放”三种不同类型的新药审评思路完全不同，面对目前无药可治的疾病，一旦这样类似“雪中送炭”的品种有很好的数据产生，采用有条件批准是可行的。

　　企业需要以满足临床需求为研发目标，尤其关注具有中国特色的瘤种。比如，肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等，同时也鼓励企业研制孤儿药及儿童用药。

　　CDE也希望通过加大沟通交流的力度，针对“雪中送炭”类品种进行研发策略和评价标准的讨论；以公开和明确的技术标准及指导原则增加审评的公开透明度。

　　［总结］

　　“头脑风暴”

　　1 需要建立一个企业、临床研究机构、审评机构、CRO及研发机构的合作平台，共同探讨中国创新的思路、模式和政策制定等重大问题，并进行具体的项目合作。要加强国内有转化医学研究实力的临床机构和专家与企业的合作，寻求合理的合作模式。

　　2 企业要充分关注临床研究模式的重大转变，了解决定当今抗肿瘤药研发尤其是临床开发的成功和效率的驱动力（如转化医学指导下的精准治疗）和未来学科发展方向，确定产品线开发模式和重点优势领域，通过国际合作来整合资源，并促进国内研发进程和国际市场的开拓。

　　3 从项目适应证定位角度考虑，项目开发要关注全球高发瘤种的中国特殊性（如生物标记物特殊性、临床实践的差异性等），以进行试验人群选择和方案设计，同时要高度关注针对中国特殊肿瘤（如肝癌、胃癌和食管癌等）独特靶标、生物标记物相关药物开发，或采用已上市靶向治疗药结合其作用靶点，在上述相关中国特殊肿瘤进行临床开发。

　　4 在国家药监管理和技术审评部门对抗肿瘤创新药对难治性中国特殊瘤种临床急迫需求满足程度、利弊权衡越来越关注，其临床技术要求日趋灵活和明确的今天，企业应加强对这些中国特殊瘤种开发的创新和投入力度，提升临床研究的质量和对患者安全风险的控制，并加强与审评审批机构的交流。

　　5 为大幅度提升企业创新的成功率、效率、风险管理和进行项目的科学评估，制定创新药项目的临床开发计划和进行科学的项目管理，显得越来越重要和紧迫。

　　6 中国迫切需要创新性的研发模式和思路，思路决定出路。