浅析：ADC药物的抗癌之路
ADC（Antibody-Drug-Conjugates）药物是由抗体、细胞毒性药物及偶联物桥接而成的药物。其中，抗体会特异性地识别并引导药物到达病灶，而偶联物一般可以在病灶部位PH环境下发生断裂，从而释放出具有治疗作用的细胞毒素。细胞毒素主要靶向癌细胞的DNA和微管蛋白，阻断肿瘤细胞的增殖功能，从而诱发细胞凋亡。ADC药物可提高肿瘤治疗的选择性，还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题，被认为是未来十年单克隆抗体发展（特别是在肿瘤靶向治疗领域）的重要方向之一。
目前国内外制药企业和研究机构对ADC药物研究热情非常高，投入也比较大，美迪西也有幸参与了不少于4个ADC药物的临床前药效学、药物动力学及安全性评价研究，其中3个ADC药物研究资料已顺利通过NMPA和FDA审评，另外1个将在2019年提交NMPA审评。因此，美迪西在ADC药物临床前药效学、药物动力学及安全性评价研究领域已积累了丰富的实践经验和深厚的理论基础。以下章节是美迪西基于自身研究实践对ADC药物研究现状及面临挑战发表的一些见解。
图1：抗体偶联药物结构模式
ADC技术的发展及现状
在21世纪第一个十年开发的第一代ADC——Mylotarg技术商业化，应用于临床治疗，并取得有限成功的同时，第二代ADC——Kadcyla技术孕育而生。相比于第一代ADC，第二代拥有更高的cytotoxic drug conjugation, 更少的naked抗体, 并且抗体和药物之间的链接更加稳定。目前，第三代ADC的开发正在进行中。
ADC药物从设计的理念上来说，其实是为了改进化疗药物。因为传统的化疗药物不具备识别肿瘤特异性，而抗体将细胞毒性药物靶向递送至癌细胞增加了到达肿瘤的药物分子的百分比，从而降低化疗药最小有效剂量并增加最大耐受剂量。但第一代和第二代ADC药物因为连接子和连接方式的原因，仍然具有脱靶毒性与不均一的抗体偶联物，使得这些他们的治疗窗口仍然很窄。如今，科学家们已经开发出了多种的定点偶联的方式、连接子、毒素分子，ADC药物的治疗窗口已经得到了极大的改善。
图2：ADC作用机理图
ADC作为发展最快的癌症治疗药物之一，结合了抗体识别目标的特异性以及偶联药物针对癌细胞的细胞毒性，在癌症治疗等领域成果初现。近年来随着ADC药物的结构改造、筛选方法不断突破，ADC技术已经逐渐步入大规模应用阶段，目前已有四个药物获得FDA批准上市，有一款药物处于新药申请阶段，近10款药物处于临床Ⅲ期，ADC在乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、实体瘤、尿路上皮癌、胃癌、血液癌等病症的治疗上有着显著疗效。
药物市场&经济效益分析
由于大多数药物开发需要10多年的时间，因此很多专利药上市的时候，20年专利保护期已经过了一大半了，新药在市场上真正垄断的时间只有几年。在这之后专利期一过，仿制药就会大量进入，极大地压低药价。ADC药物由于技术难度高、结构复杂等特点，即便过了专利保护期，仍然可以持续垄断一段时间。
就目前而言，ADC药物市场前景广阔。数据显示，全球ADC市场正以25.5%的复合年增长率（CAGR）增长，亚州活跃ADC制药研究公司已有超过100家，预计到2021年，ADC药物的市场价值将高达400亿美元。
药物面临的挑战
作为抗体-小分子药物偶联剂，ADC药物与单纯直接使用抗体+化药的联用治疗方法相比，可以显著提高肿瘤患者的生存期。ADC药物本身是很好的概念，但其技术转化上仍期待更大突破。抗体作为导弹的靶向性和小分子作为毒性分子的弹头，两个关键点已经齐备，但抗体需要有效内化、linker需要高效的释放同时在胞外保持稳定性，这其中仍有诸多难点，导致小分子进入靶细胞内并起效的比例微乎其微，带来很大有效性与安全性的潜在问题。
ADC的药动学研究则面临更大的难度和挑战，主要体现在吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程中。同时，其内在机制的变化也使ADC的毒性特征具有独特性。ADC药物同时具备小分子细胞毒性药物和大分子抗体药物的特性，毒理学试验中需同时关注小分子药物和大分子抗体的毒性。ADC药物结构和工艺较为复杂，其连接分子类型、连接部位、抗体与小分子结合造成的聚合、裂解等均为影响毒性的重要因素。ADC的靶向性来自其中抗体部分（antibody），毒性大部分来自小分子化药毒物部分(payload)，抗体部分也可以带有毒性（ADCC与CDC）。
上海美迪西临床前研究部门拥有符合国际标准的新药安全性评价研究、同位素药物代谢研究及肿瘤药效研究三大研究平台，可一站式完成ADC药物临床前药效学、药物动力学及安全性评价研究，为客户省却选择不同研究机构分别完成药效、药代及安评的麻烦，减轻不同研究机构间数据飘移和项目衔接不畅的担忧。
图3：美迪西一体化ADC临床前服务
美迪西是一家药物研发外包服务公司(CRO)，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台，并得到了国际药品管理部门的认可。美迪西普亚的动物实验设施获得AAALAC（国际动物评估与认证协会）认证和国家药品监督管理局NMPA GLP证书，并已达到美国食品药品管理局GLP标准。美迪西以高效、高性价比的一站式专业服务帮助客户更快地达到目标。
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